EPI-743 voor metabolisme of mitochondriale aandoeningen

De klinische manifestaties van stoornissen van het energiemetabolisme en defecten in oxidatie/reductie zijn vergelijkbaar omdat het basisdefect het onvermogen is om elektronen over te dragen. Hetzelfde geldt voor veel mitochondriale ziekten. Getroffen patiënten vertonen een grote verscheidenheid aan tekenen en symptomen, maar de meest voorkomende en vroegste disfuncties treden op in de spieren en hersenen, waar de energiebehoefte hoog is. De diagnose van dit type defect is problematisch vanwege de niet-specifieke en uitgebreide klinische manifestaties van deze aandoeningen. De behandeling is even uitdagend, aangezien de exacte locus van het primaire defect over het algemeen raadselachtig blijft. Dientengevolge vertrouwen artsen op generieke cocktails van vitamine-cofactoren of endogene tussenproducten die bedoeld zijn om het mitochondriale elektronentransport te verbeteren, de schade van reactieve zuurstofsoorten te verminderen en de energieproductie te bevorderen. Het veld is zo'n moeras dat het in het algemeen vraagt ​​om trial-and-error-behandeling op basis van empirische gegevens. Edison Pharmaceuticals, Inc, heeft een in-vitrotest ontwikkeld die gebruikmaakt van fibroblasten van patiënten om de aangeboren gevoeligheid voor oxidatieve stress te modelleren die wordt veroorzaakt door stoornissen in het energiemetabolisme en oxidatie/reductie. Het testsysteem bepaalt ook of de cellen met verhoogde levensvatbaarheid reageren op een IND-medicijn genaamd EPI-743. We stellen een klinische proef voor waarbij 20 kinderen worden ingeschreven die aan drie criteria voldoen. Ten eerste moeten ze een stoornis hebben die, op basis van onderzoeken die zijn uitgevoerd in een klinisch protocol zoals 76-HG-0238 ("Diagnose en behandeling van patiënten met aangeboren fouten in het metabolisme en andere genetische stoornissen"), consistent is met een defect in energie. metabolisme of oxidatie/reductie. Ten tweede moeten hun gekweekte fibroblasten een defect vertonen in het vermogen om oxidatieve stress te weerstaan. Ten derde moeten hun fibroblasten in vitro reageren op EPI-743 door verbeterde levensvatbaarheid te tonen onder omstandigheden van oxidatieve stress. Dit protocol is een dubbelblind, placebogecontroleerd cross-overonderzoek met behandelingsperioden van 6 maanden en een uitwasperiode van twee maanden. Patiënten worden om de 3 maanden gedurende 2-5 dagen opgenomen in het NIH Clinical Center. De primaire uitkomstmaat is kwaliteit van leven op basis van de Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) voor de leeftijd van 2-11 jaar; delen III

wordt apart van deel IV geëvalueerd. Secundaire uitkomstmaten zullen worden afgestemd op het laboratorium, de beeldvorming en de klinische afwijkingen van elke patiënt. Resultaten tijdens het ontvangen van EPI-743 zullen worden vergeleken met de resultaten tijdens het ontvangen van placebo; zowel analyses met herhaalde metingen als Student's t-test zullen worden gebruikt.