EPI-743 für Stoffwechsel- oder mitochondriale Störungen

Die klinischen Manifestationen von Störungen des Energiestoffwechsels und Defekten in der Oxidation/Reduktion sind ähnlich, da der grundlegende Defekt die Unfähigkeit zur Übertragung von Elektronen beinhaltet. Dasselbe gilt für viele mitochondriale Erkrankungen. Betroffene Patienten zeigen eine Vielzahl von Anzeichen und Symptomen, aber die häufigsten und frühesten Funktionsstörungen treten im Muskel und Gehirn auf, wo der Energiebedarf hoch ist. Die Diagnose dieser Art von Defekt ist wegen der unspezifischen und proteischen klinischen Manifestationen dieser Störungen problematisch. Die Behandlung ist ebenso schwierig, da der genaue Ort des primären Defekts im Allgemeinen rätselhaft bleibt. Infolgedessen verlassen sich Ärzte auf generische Cocktails aus Vitamin-Co-Faktoren oder endogenen Zwischenprodukten, die den mitochondrialen Elektronentransport verbessern, die Schädigung reaktiver Sauerstoffspezies verringern und die Energieproduktion fördern sollen. Das Feld ist so ein Morast, dass es im Allgemeinen nach einer Trial-and-Error-Behandlung auf der Grundlage empirischer Daten verlangt. Edison Pharmaceuticals, Inc. hat einen In-vitro-Test entwickelt, der Fibroblasten von Patienten verwendet, um die angeborene Anfälligkeit für oxidativen Stress zu modellieren, der durch Störungen des Energiestoffwechsels und der Oxidation/Reduktion verursacht wird. Das Testsystem bestimmt auch, ob die Zellen mit erhöhter Lebensfähigkeit auf ein IND-Medikament namens EPI-743 reagieren. Wir schlagen eine klinische Studie vor, an der 20 Kinder teilnehmen, die drei Kriterien erfüllen. Erstens müssen sie eine Störung haben, die auf der Grundlage von Studien, die in einem klinischen Protokoll wie 76-HG-0238 ("Diagnose und Behandlung von Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen und anderen genetischen Störungen") durchgeführt wurden, mit einem Energiemangel vereinbar ist Metabolismus oder Oxidation/Reduktion. Zweitens müssen ihre kultivierten Fibroblasten einen Defekt in der Fähigkeit aufweisen, oxidativem Stress zu widerstehen. Drittens müssen ihre Fibroblasten in vitro auf EPI-743 reagieren, indem sie eine verbesserte Lebensfähigkeit unter Bedingungen von oxidativem Stress zeigen. Dieses Protokoll ist eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit 6-monatiger Behandlung und einer zweimonatigen Auswaschphase. Die Patienten werden alle 3 Monate für 2-5 Tage in das NIH Clinical Center aufgenommen. Das primäre Ergebnismaß ist die Lebensqualität basierend auf der Newcastle Pediatric Mitochondrial Disease Scale (NPMDS) für die Altersgruppe von 2 bis 11 Jahren; Teile III

werden getrennt von Teil IV bewertet. Sekundäre Ergebnismessungen werden auf das Labor, die Bildgebung und die klinischen Anomalien jedes Patienten zugeschnitten. Die Ergebnisse während der Behandlung mit EPI-743 werden mit den Ergebnissen während der Behandlung mit Placebo verglichen; Es werden sowohl Analysen mit wiederholten Messungen als auch der Student's t-Test verwendet.