Effektivitetsundersøgelse af symptomatisk kontrol af patient med knæartrose mellem 14 % af Plai (Plaivana®) til placebogeler (OA knee Plai)

Slidgigt er den mest almindelige af arthritiserne, der påvirker mindst 20 millioner amerikanere, et antal, der forventes at fordobles i løbet af de næste to årtier. nuværende tilgængelige medicinske behandlinger retter sig primært mod behandling af ledsmerter hos patienter med slidgigt. Analgetika såvel som traditionelle og cyclooxygenase-2-selektive nonsteriodale antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) har suboptimal effektivitet, og der er tvivl om deres sikkerhed, især i lyset af de seneste rapporter om øget kardiovaskulær risiko.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) tilhører familien af ​​Ingefær. Plai essentiel creme har også en aktivitet til at fjerne H2O2 genereret ved ultralydseksponering. Fortyndingerne på 1:2.000 og 1:1.000 (v:v) plai-creme viste H2O2-opfangende aktivitet ved at reducere emissioner af DCFH-fluorescens i U937-celler sammenlignet med cellekontrollen. Plai essentiel creme hæmmede produktionen af ​​nitrogenoxid (NO) i makrofagcellelinjen (J774), sammenlignet med ubehandlede celler. Imidlertid var høje koncentrationer af plai-creme (1:1 og 1:10) toksiske for U937- og J744-cellelinjer. Desuden hæmmede plaicreme i fortyndinger på 1:1.000 og 1:2.000 COX II-aktiviteten i behandlede celler signifikant sammenlignet med de ubehandlede celler. Tre hovedforbindelser af plai essentiel creme var henholdsvis sabinen, terpinen-4-ol og (E)-1-(3,4-dimethyoxyphenyl) butadien. Der har været mange undersøgelser af effektiviteten af ​​Plai som et smertestillende og antiinflammatorisk middel, når påføres direkte på det berørte område. Størstedelen af ​​disse undersøgelser er udført i Thailand, da det er her planten stammer fra, og den bruges flittigt i thaimassage og urtemedicin. Den antiinflammatoriske aktivitet af en forbindelse fundet i Plai-ekstrakter blev vurderet og sammenlignet med aspirin og to andre mindre kendte antiinflammatoriske lægemidler. De opnåede resultater viste, at den antiinflammatoriske virkning af forbindelsen (forbindelse D) hovedsageligt forekom i den akutte fase af inflammation. Desuden var den antiinflammatoriske virkning af plai-olie dobbelt så kraftig som Diclofenac. Plai-cremen viste sig at reducere hævelse og smerte betydeligt ved atletisk ankelforstuvning i de første 2-3 dage af behandlingen.

Disse resultater tyder på, at topisk plaicreme er et sikkert og potentielt nyttigt lægemiddel til behandling af smertefuld OA i leddene, men der har ikke været nogen effektiv undersøgelse af plaicremen, nemlig Plaivana® til lindring af symptomer hos patienter med OA knæled før, derfor foreslås denne undersøgelse.

Emneudvælgelse og tilbagetrækningskriterier Antal forsøgspersoner Et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner med OA i knæet vil blive screenet for at randomisere mindst 100 forsøgspersoner (100 par) Undersøgelsen skal give 92 forsøgspersoner (92 par) evaluerbare forsøgspersoner, idet det antages, at 10 % af forsøgspersoner vil trække sig, før de har en sidste vurdering i den primære udfaldsvariabel.

Mål Primært At evaluere smertekontrol ved hjælp af VAS af Plai creme 14 gm/100 (Plaivana®) sammenlignet med placebocreme hos patient med OA knæ.

Sekundær

• At evaluere WOMAC-score for patienter i Plaivana® sammenlignet med placebogrupperne.
• For at sammenligne mængden af ​​acetaminophen tablet, der tages i begge grupper.
• For at sammenligne bivirkningen af ​​Plaivana® med placebo. Undersøgelsesplan Studiedesign Dette vil være det fase III randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede cross-over forsøg af 12 ugers varighed. Denne undersøgelse er designet til at evaluere effekten af ​​Plaivana® over for placebo hos voksne med OA i knæet. Randomisering vil blive stratificeret ved Kellgren-Lawrence (KL) gradering (grad 2 og 3) ved hjælp af røntgenstående MTP-teknik. I alt 100 forsøgspersoner (100 par af emner) er planlagt til optagelse i denne undersøgelse. Denne undersøgelse vil blive gennemført over cirka 12 uger.

Patienter og metoder Patienter og undersøgelsesdesign Dette var det fase III randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede cross-over forsøg af 12 ugers varighed designet til at evaluere effekten af ​​Plaivana® til placebo hos voksne med OA i knæet. I alt 100 forsøgspersoner (100 par af emner) er planlagt til optagelse i denne undersøgelse. Dette var en 8 ugers periode med undersøgelsesbehandlingskontrolperioder (4 uger til behandling, to uger til udvaskning og 4 uger til placeboperioder). Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, blev godkendt af Khon Kaen Universitetets etiske komité for menneskelig forskning, og der blev indhentet informeret samtykke fra alle patienter.

Undersøg medicin Den essentielle plai-creme har antiinflammatoriske og antimikrobielle virkninger (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 og Tripathi 2008). Aktive kemikalier i plaicreme er sammensat af sabinen, alfa- og gamma-tepinener, terpinen 4-ol og (E)-1-(3,4-dimethoxyphenylbutadien (DMPBD). DMPBD har en egenskab af antiinflammatorisk aktivitet (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg i 100 g (indeholder DMPBD på …%). Dette produkt blev leveret i lakeret aluminium sammenklappeligt rør indeholdende 100 grams cremeemballage.

Behandlingstildeling og dosering Forsøgspersoner vil blive tildelt undersøgelsesbehandling i overensstemmelse med randomiseringsplanen. Randomisering vil blive stratificeret efter KL-karakter (karakter 2 eller 3). Ved baseline/randomiseringsbesøget vil hvert individ blive tilfældigt tildelt enten Plaivana® eller placebocremer. Plaivana® eller placebo cremer blev påført tre gange rundt om indeksknæet. De 2 tommer lange creme blev topisk påført huden omkring indeksknæleddet, hvorefter cremen gnides, indtil den tørrede. Efter påføring af cremen skal patienter vaske hænder og ikke røre ved øjnene.

Blindning Dette er en dobbeltblind undersøgelse. Alle undersøgelsesmedicin vil blive blindet for efterforskerne og forsøgspersonerne. Undersøgelses- og placebocremerne blev fremstillet i det samme lakerede aluminium sammenklappelige rør indeholdende 100 gram cremepakning.

Produktansvar I overensstemmelse med standardkravene skal investigator dokumentere mængden af ​​testcremeprodukt, der er dispenseret og/eller administreret til undersøgelsen, der returneres til investigator. Produktansvarlighedsregistre skal vedligeholdes under hele undersøgelsens forløb.

Overholdelse af behandling En lægemiddeldispenseringslog vil blive vedligeholdt af investigator. Forsøgspersonerne vil ved baseline-besøget blive instrueret i at notere de datoer, hvorpå de påførte cremen fra hvert lakeret aluminium-sammenklappeligt rør og at medbringe tuben på studiebesøgsdage. Emnets overholdelse vil blive vurderet baseret på vægten af ​​returnerende rør, som vil blive indsamlet og registreret i dataregistreringsformularen. Forsøgspersonen vil blive bedt om at udfylde et dagbogskort for at registrere daglige påføringsdoser af cremen.

Samtidig medicinering og ikke-lægemiddelbehandlinger. Forsøgspersonen blev bedt om at udfylde et dagbogskort for at registrere daglige påføringsdoser af cremen. Forsøgspersonen blev bedt om at udfylde en dagbog for at registrere måling og ændringer i samtidig behandling under undersøgelsen, inklusive smertestillende medicin eller kosttilskud til OA-relaterede smerter. Forsøgspersoner fik lov til at tage acetaminophen (500 mg) tre gange eller to tabletter mod smerter hver 4.-6. time. Andre topiske analgetika, NSAID og COX-2 hæmmere er forbudte. Al samtidig medicin eller kosttilskud taget under undersøgelsen blev også registreret.

Under udvaskningsperioden fik forsøgspersonerne kun lov til at tage acetaminophen mod OA-smerter i 7 dage. Forsøgspersoner førte skriftlige dagbøger for at registrere dosering af medicin og kosttilskud for OA-associerede smerter.

UNDERSØGELSESVURDERING OG PROCEDURER Forsøgspersoner forventes at deltage i klinikken minimum 6 gange over en periode på ca. 12 uger. Studiet består af 7 faser: screening, behandling, opfølgning, udvaskning, screening, behandling og opfølgning.

Undersøgelsen vil diskutere med hvert emne i detaljer om undersøgelsens mål, dets krav og dets begrænsninger.

Det første screeningsbesøg vil omfatte en formel gennemgang af den komplette sygehistorie, al samtidig medicin, samtidige sygdomme, medicin taget inden for den sidste måned og al medicin, som er interesseret i udelukkelseskriterierne og andre berettigelseskrav til undersøgelsen, herunder kontraindikation for plai-creme .

Kvalificeret forsøgsperson vil yderligere blive bestemt ved udelukkelseskriterier såsom svær smerte defineret som over 80 mm på 100 mm VAS-skalaen for smerte, som identificeret ved forsøgspersonens respons på WOMAC-smerteunderskalaen.

Hvis OA er til stede i begge knæ, vil investigator identificere hvilket knæ der skal røntgenfotograferes til undersøgelsen, med præference for knæet med mere alvorlige smerter (<80 mm på WOMAC-smerteunderskalaen) Et røntgenbillede af indeksknæet vil blive taget ved at bruge MTP-teknikken til at evaluere JSW- og KL-karakter. Minimum JSW skal være mindst 1,5 mm i det mediale rum og mindst 2,5 mm i det tilsvarende laterale rum med KL-graden 2 eller 3.

Ved første screeningsbesøg skal forsøgspersonen instrueres i at tilbageholde OA-medicin mod smerter i 7 dage for alle NSAID'er eller 24 timer for acetaminophen umiddelbart før baselinebesøget.

Ved 2. besøg vil emnet blive randomiseret efter stratificering efter KL-karakter. Dette besøg vil følgende procedurer blive gennemført:

• VAS
• WOMAC-personen vil modtage deres første undersøgelse eller placebocreme, acetaminophen 500 mg til 40 tabletter og dagligt registrere deres symptomer.

Effektvurderinger Primært endepunkt VAS: Det primære endepunkt er ændringen fra baseline i VAS. Dette endepunkt vil blive målt ved besøg 2-13 (uge 1-12) Sekundært endepunkt WOMAC-score WOMAC-scoren er et tredimensionelt, sygdomsspecifikt, selvadministreret sundhedsstatusmål, der undersøger klinisk vigtige, emnerelevante symptomer i smerteområde. Forsøgspersonen vil besvare WOMAC-spørgsmål på smerteunderskalaen ved at bruge Linkert-skalaen 0-100 ved screening 1. besøg for at bestemme egnethed til inklusion i undersøgelsen. Forsøgspersonen vil udfylde hele WOMAC-spørgeskemaet under besøg 2-13 (uge 1-12) Sikkerhedsvurderinger Bivirkninger Investigatoren vil være ansvarlig for at opdage, dokumentere og rapportere hændelser, der opfylder definitionen af ​​uønskede hændelser. Definition af en uønsket hændelse er ethvert ugunstigt eller utilsigtet tegn (herunder et klinisk signifikant unormalt laboratoriefund, f.eks. hududslæt, hævelse), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det betragtes som en uønsket eller ej. hændelse. Enhver uønsket hændelse skal dokumenteres på patientskemaet og rapporteres på bivirkningsskemaet.

Frafald Årsag til frafald Patienterne kan droppe ud af undersøgelsen, hvis de beslutter at gøre det, til enhver tid og uanset årsagen, eller dette kan være investigatorens beslutning. Alt frafald skal dokumenteres, og efterforskeren skal oplyse årsagen.

Dataanalyse og statistiske overvejelser Prøvestørrelsesbestemmelse Det primære endepunkt var ændringen fra baseline i visuel analog skala (VAS). Det sekundære endepunkt var Western Ontario McMaster-score (WOMAC). Disse endepunkter blev målt hver uge i 9 uger (4 uger for hver behandlingsperiode og en uge for udvaskningsperiode). Denne undersøgelse er fast besluttet på at demonstrere, at Plaivana® er i stand til at reducere smerte (VAS), funktionel score og stivhedsscore sammenlignet med placebocreme. Det forventes, at Plaivana® vil reducere VAS med 1,23 (hvilket betragter Minimal Clinical Improvement Important, MCII) og SD var 4,39. Det signifikante niveau er 95 % eller alfa ved 5 % af tosidet test, og kraften til at detektere forskellige er 80 % eller beta ved 20 %. Derfor er stikprøvestørrelsen på 103 patientpar nødvendig. Hvis vi tilføjer en frafaldsrate på 5 %, vil vi have brug for cirka 108 patientpar (108 patienter) til at blive randomiseret til hver behandlingsgruppe i undersøgelsen.

N par = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2par +( Z2 1-α/2)/2] Λ= antal kontroller:case = 1 D= Effekt størrelse =VAS-forskel/SDaf VAS VAS-forskellen, som den minimale kliniske forbedring er vigtig, var 1,23 og SDaf VAS = 4,39, derfor var stikprøvestørrelsen 103 par. Hypotesetestning Nulhypotesen, der skal testes, er, at VAS i Plaivana®-gruppen ikke er forskellig fra placebogruppen.

Analysepopulation Den primære analyse vil være baseret på patienter på intent-to-treat (ITT) population, som vil omfatte alle patienter med baseline resultater af VAS, WOMAC score.

Statistiske metoder. Den gennemsnitlige forskel af VAS i Plaivana® og placebo analyseres ved Z-test, 95 % CI af den gennemsnitlige forskel for VAS. Det sikre interval for middelværdien af ​​VAS i hver behandlingsgruppe vil blive beregnet. Andre baseline-faktorer som WOMAC, Stivhedsscore og acetaminophen vil være analyser ved ANOVA, elev T-test og Mc Nemar's Chi-square. Alle statistiske analyser blev udført ved brug af STATA Statistical Software: Release 10. (StataCorp. 2007. Stata Statistical Software: Release 10. College Station, TX: SataCorp.) Datastyring Dataindsamlingen vil blive udført ved hjælp af forskningsassistance ved brug af DATA RECORD FORM SHEATH. Klinisk datahåndtering udføres i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis.

Etik Forsøget vil blive behandlet i overensstemmelse med: Helsinki-erklæringen vedtaget af World Medical Assembly i juni 1964, ændret i Tokyo i oktober 1975, i Venedig i oktober 1983 i Hong Kong i september 1989 og i Somerset West i oktober 1996.

Inden et emne, der indgår i forsøget, forklares forsøgets formål og metoder for forsøgspersonen. Forsøgspersonen giver sit samtykke skriftligt på en informations- og informeret samtykkeformular. Efterforskeren vil indsende de dokumenter, der kræves af reglerne i henhold til den etiske komité ved Khon Kaen University og vil indhente deres udtalelse skriftligt. Emner kan ikke medtages, før godkendelse fra Den Etiske Komité er modtaget.

Kvalitetskontrol-Kvalitetssikring Den investigator, der er ansvarlig for undersøgelsen, sikrer en effektiv tilrettelæggelse og god kvalitet af undersøgelsen, især er han ansvarlig for protokoloverholdelse, dataindsamling og god klinisk praksis generelt. Dataindsamlingen vil blive overvåget gennem hele undersøgelsen af ​​monitorerne efter kvalitetskontrol af investigator.