Studie účinnosti týkající se symptomatické kontroly u pacienta s osteoartrózou kolene mezi 14 % Plai (Plaivana®) až placebo gely (OA knee Plai)

Osteoartritida je nejběžnější z artritid, která postihuje nejméně 20 milionů Američanů, přičemž se očekává, že počet se během příštích dvou desetiletí zdvojnásobí. v současnosti dostupné lékařské terapie se primárně zaměřují na léčbu bolesti kloubů u pacientů s osteoartrózou. Analgetika stejně jako tradiční a cyklooxygenáza-2-selektivní nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mají suboptimální účinnost a existují určité pochybnosti o jejich bezpečnosti, zejména v ve světle nedávných zpráv o zvýšeném kardiovaskulárním riziku.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) patří do čeledi Ginger. Esenciální krém Plai má také aktivitu při odstraňování H2O2 generovaného působením ultrazvuku. Ředění 1:2 000 a 1:1 000 (v:v) plai krému vykazovalo aktivitu vychytávání H2O2 snížením emisí DCFH-fluorescence v buňkách U937 ve srovnání s buněčnou kontrolou. Plai esenciální krém inhiboval produkci oxidu dusnatého (NO) v makrofágové buněčné linii (J774) ve srovnání s neošetřenými buňkami. Vysoké koncentrace plai krému (1:1 a 1:10) však byly toxické pro buněčné linie U937 a J744. Navíc plai krém v ředěních 1:1 000 a 1:2 000 významně inhiboval aktivitu COX II v ošetřených buňkách ve srovnání s neošetřenými buňkami. Tři hlavní sloučeniny esenciálního krému Plai byly sabinen, terpinen-4-ol a (E)-1-(3,4-dimethyoxyfenyl)butadien, v tomto pořadí. Bylo provedeno mnoho studií o účinnosti Plai jako analgetika a protizánětlivého aplikujte přímo na postiženou oblast. Většina těchto studií byla provedena v Thajsku, protože odtud rostlina pochází a je široce používána v thajských masážích a bylinné medicíně. Protizánětlivá aktivita sloučeniny nalezené v extraktech Plai byla hodnocena a srovnávána s aspirinem a dvěma dalšími méně známými protizánětlivými léky. Získané výsledky ukázaly, že protizánětlivý účinek sloučeniny (sloučeniny D) se projevil hlavně v akutní fázi zánětu. Navíc protizánětlivý účinek plai oil byl dvakrát silnější než diklofenak. Bylo prokázáno, že krém Plai významně snižuje otok a bolest při atletickém vyvrtnutí kotníku v prvních 2-3 dnech léčby.

Tato zjištění naznačují, že topický plai krém je bezpečný a potenciálně užitečný lék pro léčbu bolestivé OA kloubů, avšak dosud nebyla provedena žádná účinná studie o plai krému, jmenovitě Plaivana® pro zmírnění příznaků u pacientů s OA kolenním kloubem, proto je navržena tato studie.

Kritéria pro výběr subjektů a výběrová kritéria Počet subjektů Bude vyšetřen dostatečný počet subjektů s OA kolena, aby se randomizovalo alespoň 100 subjektů (100 párů) Studie by měla poskytnout 92 subjektů (92 párů) hodnotitelných subjektů, za předpokladu, že 10 % subjektů odstoupí před provedením jednoho posledního hodnocení v primární výstupní proměnné.

Cíle Primární Vyhodnotit kontrolu bolesti pomocí VAS krému Plai 14 g/100 (Plaivana®) ve srovnání s krémem s placebem u pacienta s OA kolenem.

Sekundární

• Vyhodnotit skóre WOMAC pacientů ve skupině Plaivana® ve srovnání se skupinami s placebem.
• Porovnat množství tablet paracetamol v obou skupinách.
• Porovnat vedlejší účinek přípravku Plaivana® s placebem. Plán studie Plán studie Toto bude randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie fáze III v délce 12 týdnů. Tato studie je navržena tak, aby vyhodnotila účinnost přípravku Plaivana® vůči placebu u dospělých s OA kolena. Randomizace bude stratifikována podle Kellgren-Lawrence (KL) grading (stupeň 2 a 3) s použitím rentgenové stálé MTP techniky. Pro zápis do této studie je plánováno celkem 100 subjektů (100 párů subjektů). Tato studie bude probíhat přibližně 12 týdnů.

Pacienti a metody Pacienti a uspořádání studie Toto byla fáze III randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie o délce 12 týdnů navržená k vyhodnocení účinnosti Plaivana® vůči placebu u dospělých s OA kolena. Pro zápis do této studie je plánováno celkem 100 subjektů (100 párů subjektů). Jednalo se o 8týdenní období studijních léčebných-kontrolních období (4 týdny pro léčbu, dva týdny pro vymytí a 4 týdny pro období s placebem). Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací, byla schválena Etickou komisí univerzity Khon Kaen pro lidský výzkum a od všech pacientů byl získán informovaný souhlas.

Studijní medikace Esenciální plai krém má protizánětlivé a antimikrobiální účinky (Wasuwat 1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 a Tripathi 2008). Aktivní chemikálie plai cream jsou složeny ze sabinenu, alfa a gama tepinenů, terpinen 4-olu a (E)-1-(3,4-dimethoxyfenylbutadienu (DMPBD). DMPBD má vlastnost protizánětlivé aktivity (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg ve 100 g (obsahuje DMPBD … %). Tento produkt byl dodán v lakované hliníkové skládací tubě obsahující 100 gramové krémové balení.

Přiřazení léčby a dávkování Subjektům bude přidělena studijní léčba v souladu s plánem randomizace. Randomizace bude stratifikována podle stupně KL (stupeň 2 nebo 3). Na základní/randomizační návštěvě bude každý subjekt náhodně rozdělen do krémů Plaivana® nebo placebo. Plaivana® nebo placebo krémy byly aplikovány třikrát kolem indexového kolena. Krém o délce 2 palce byl topicky aplikován na kůži kolem kolenního kloubu a poté krém třel, dokud nezaschl. Po aplikaci krému by si pacienti měli umýt ruce a nedotýkat se očí.

Zaslepení Toto je dvojitě zaslepená studie. Všechna studovaná léčiva budou pro vyšetřovatele a subjekty zaslepená. Krémy pro studii a placebo byly připraveny ve stejné lakované hliníkové skládací tubě obsahující 100 gramové balení krému.

Odpovědnost za produkt V souladu se standardními požadavky musí zkoušející zdokumentovat množství vydaného a/nebo podaného zkušebního krémového produktu do studie vrácené zkoušejícímu. Záznamy o odpovědnosti za produkt musí být udržovány po celou dobu studie.

Dodržování léčby Zkoušející bude vést protokol o výdeji léku. Subjekty budou při základní návštěvě instruovány, aby zaznamenaly data, kdy aplikovaly krém z každé lakované hliníkové skládací tuby, a aby si tuby přinesly s sebou ve dnech studijní návštěvy. Shoda subjektu bude hodnocena na základě hmotnosti vracené zkumavky, která bude shromážděna a zaznamenána do formuláře pro záznam dat. Subjekt bude požádán, aby vyplnil deníkovou kartu pro zachycení denních aplikačních dávek krému.

Doprovodné medikace a nelékové terapie Subjekt byl požádán, aby vyplnil deníkovou kartu, aby zachytil denní aplikační dávky krému. Subjekt byl požádán, aby vyplnil deník, aby zachytil příjem a změny v doprovodné terapii během studie, včetně léků proti bolesti nebo doplňků výživy pro bolest související s OA. Subjektům bylo povoleno užívat acetaminofen (500 mg) třikrát nebo dvě tablety proti bolesti každých 4-6 hodin. Jiná lokální analgetika, NSAID a inhibitory COX-2 jsou zakázány. Zaznamenány byly také všechny souběžně užívané léky nebo výživové doplňky užívané během studie.

Během vymývacího období bylo subjektům povoleno užívat pouze acetaminofen na bolest OA po dobu 7 dnů. Subjekty si vedly písemné deníky, aby zaznamenávaly dávkování léků a výživových doplňků pro bolest spojenou s OA.

HODNOCENÍ STUDIE A POSTUPY Očekává se, že subjekty budou navštěvovat kliniku minimálně 6krát během období přibližně 12 týdnů. Studie se skládá ze 7 fází: screening, léčba, sledování, vymývání, screening, léčba a sledování.

Studijní šetření bude s každým subjektem podrobně diskutovat o cílech studie, jejich požadavcích a jejich omezeních.

První screeningová návštěva bude zahrnovat formální přezkoumání kompletní anamnézy, všech souběžných léků, souběžných onemocnění, léků užívaných během posledního měsíce a všech léků, které mají zájem o vylučovací kritéria, a další požadavky na způsobilost pro studii včetně kontraindikací pro plai krém .

Způsobilý subjekt bude dále určen vylučovacími kritérii, jako je silná bolest definovaná jako nad 80 mm na 100 mm stupnici VAS pro bolest, jak je identifikováno reakcí subjektu na subškálu bolesti WOMAC.

Pokud je OA přítomna v obou kolenech, vyšetřovatel určí, které koleno bude rentgenováno pro vstup do studie, přičemž preferuje koleno se silnější bolestí (< 80 mm na subškále bolesti WOMAC) Bude získán rentgenový snímek kolena indexu pomocí techniky MTP k hodnocení stupně JSW a KL. Minimální JSW musí být alespoň 1,5 mm v mediálním kompartmentu a alespoň 2,5 mm v odpovídajícím laterálním kompartmentu se stupněm KL 2 nebo 3.

Při screeningové 1. návštěvě by měl být subjekt instruován, aby bezprostředně před základní návštěvou přerušil léčbu bolesti na 7 dní u všech NSAID nebo 24 hodin u acetaminofenu.

Při 2. návštěvě bude subjekt randomizován podle stratifikace podle stupně KL. Při této návštěvě budou dokončeny následující postupy:

• VAS
• Subjekt WOMAC obdrží svou první studii nebo placebo krém, acetaminofen 500 mg ve 40 tabletách a bude denně zaznamenávat své příznaky.

Posouzení účinnosti Primární cílový bod VAS: Primárním cílovým parametrem je změna od výchozí hodnoty ve VAS. Tento cílový bod bude měřen při návštěvě 2-13 (1. až 12. týden) Sekundární cílový bod Skóre WOMAC Skóre WOMAC je trojrozměrné, pro onemocnění specifické, samostatně podávané měření zdravotního stavu, které zkoumá klinicky důležité symptomy relevantní pro subjekt oblast bolesti. Subjekt odpoví na otázku WOMAC na subškále bolesti pomocí Linkertovy škály 0-100 při screeningu 1. návštěvy pro stanovení způsobilosti pro zařazení do studie. Subjekt vyplní celý dotazník WOMAC během návštěvy 2-13 (1.-12. týden) Posouzení bezpečnosti Nežádoucí příhody Zkoušející bude odpovědný za detekci, dokumentaci a hlášení příhod, které splňují definici nežádoucích příhod. Definice nežádoucí příhody je jakýkoli nepříznivý nebo nezamýšlený příznak (včetně klinicky významného abnormálního laboratorního nálezu, například kožní vyrážka, otok), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku, ať už jsou považovány za nežádoucí nebo ne. Případná nežádoucí příhoda by měla být zdokumentována v tabulce pacienta a hlášena ve formuláři nežádoucí příhody.

Předčasné ukončení studie Důvod předčasného ukončení Pokud se tak rozhodnou, mohou pacienti kdykoli a bez ohledu na důvod vystoupit ze studie, nebo to může být rozhodnutí zkoušejícího. Všechny výpadky musí být zdokumentovány a vyšetřovatel musí uvést důvod.

Analýza dat a statistické úvahy Určení velikosti vzorku Primárním koncovým bodem byla změna od výchozí hodnoty ve vizuální analogové stupnici (VAS). Sekundárním koncovým bodem bylo skóre Western Ontario McMaster (WOMAC). Tyto koncové body byly měřeny každý týden po dobu 9 týdnů (4 týdny pro každé léčebné období a jeden týden pro vymývací období). Tato studie má prokázat, že Plaivana® je schopna snížit bolest (VAS), funkční skóre a skóre ztuhlosti ve srovnání s placebo krémem. Očekává se, že Plaivana® sníží VAS o 1,23 (což považuje za důležité minimální klinické zlepšení, MCII) a SD byla 4,39. Významná úroveň je 95 % nebo alfa při 5 % oboustranného testu a síla pro detekci různých je 80 % nebo beta při 20 %. Proto je potřeba velikost vzorku 103 párů pacientů. Připočteme-li 5% míru předčasného ukončení, potřebovali bychom přibližně 108 párů pacientů (108 pacientů), kteří by byli randomizováni do každé léčebné skupiny ve studii.

N párů = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2pár +( Z2 1-α/2)/2] Λ= počet kontrol:případ = 1 D= Účinek velikost = rozdíl VAS/SDof VAS Rozdíl VAS, který je důležitý pro minimální klinické zlepšení, byl 1,23 a SDof VAS = 4,39, takže velikost vzorku byla 103 párů Testování hypotéz Nulová hypotéza, která má být testována, je, že VAS ve skupině Plaivana® se neliší od skupina s placebem.

Analyzovaná populace Primární analýza bude založena na pacientech v populaci intent-to-treat (ITT), která bude zahrnovat všechny pacienty s výchozími výsledky VAS, WOMAC skóre.

Statistické metody Průměrný rozdíl VAS u Plaivana® a placeba se analyzuje Z testem, 95% CI středního rozdílu VAS. Vypočte se interval spolehlivosti průměru VAS v každé léčené skupině. Dalšími základními faktory, jako je WOMAC, skóre tuhosti a acetaminofen, budou analýzy ANOVA, student T test a Mc Nemarův Chi-kvadrát. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí STATA Statistical Software: Release 10th. (StataCorp. 2007. Stata Statistický software: Vydání 10. College Station, TX: SataCorp.) Správa dat Shromažďování dat bude prováděno pomocí výzkumné pomoci pomocí SHEATH DATA RECORD FORM SHEATH. Správa klinických dat bude probíhat v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi.

Etika Hodnocení bude posuzováno v souladu s: Helsinskou deklarací přijatou Světovým lékařským shromážděním v červnu 1964, doplněnou v Tokiu v říjnu 1975, v Benátkách v říjnu 1983 v Hongkongu v září 1989 a v Somerset West v říjnu 1996.

Před subjektem zařazeným do hodnocení jsou subjektu vysvětleny cíle a metody hodnocení. Subjekt uděluje svůj souhlas písemně na formuláři pro informaci a informovaný souhlas. Vyšetřovatel předloží dokumenty požadované předpisy podle Etické komise Univerzity Khon Kaen a získá jejich stanovisko písemně. Subjekty nelze zařadit, dokud neobdrží souhlas Etické komise.

Kontrola kvality – zajištění kvality Zkoušející odpovědný za studii zajišťuje efektivní organizaci a dobrou kvalitu studie, zejména je odpovědný za dodržování protokolu, sběr dat a správnou klinickou praxi obecně. Sběr dat bude monitorován v průběhu studie monitory po kontrole kvality zkoušejícím.