Tehotutkimus polven nivelrikkopotilaiden oireenmukaisesta hallinnasta 14 % Plaista (Plaivana®) plasebogeeleihin (OA knee Plai)

Nivelrikko on yleisin niveltulehduksista, ja se vaikuttaa vähintään 20 miljoonaan amerikkalaiseen, ja määrän odotetaan kaksinkertaistuvan seuraavien kahden vuosikymmenen aikana. Tällä hetkellä saatavilla olevat lääkehoidot koskevat ensisijaisesti nivelkipujen hoitoa potilailla, joilla on nivelrikko. Analgeetit sekä perinteiset ja syklo-oksigenaasi-2-selektiiviset ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) eivät tehoa optimaalisesti, ja niiden turvallisuudesta on kyseenalaista, erityisesti viimeaikaisten raporttien lisääntymisestä kardiovaskulaarisesta riskistä.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) kuuluu Gingerin sukuun. Plai essentiivinen voide vaikuttaa myös ultraäänialtistuksen aiheuttaman H2O2:n poistamiseen. Plai-kerman laimennokset 1:2 000 ja 1:1 000 (v:v) osoittivat H2O2:ta poistavaa aktiivisuutta vähentämällä DCFH-fluoresenssin päästöjä U937-soluissa solukontrolliin verrattuna. Plai välttämätön kerma esti typpioksidin (NO) tuotantoa makrofagisolulinjassa (J774) verrattuna käsittelemättömiin soluihin. Kuitenkin korkeat pitoisuudet Plai kermaa (1:1 ja 1:10) olivat myrkyllisiä U937- ja J744-solulinjoille. Lisäksi plai-kerma laimennoksilla 1:1 000 ja 1:2 000 esti merkittävästi COX II -aktiivisuutta käsitellyissä soluissa verrattuna käsittelemättömiin soluihin. Plai essentiivinen voiteen kolme tärkeintä yhdistettä olivat sabiini, terpinen-4-oli ja (E)-1-(3,4-dimetyoksifenyyli)butadieeni. Plain tehosta kipua lievittävänä ja tulehdusta ehkäisevänä aineena on tehty monia tutkimuksia. levitetään suoraan vaurioituneelle alueelle. Suurin osa näistä tutkimuksista on tehty Thaimaassa, koska sieltä kasvi on peräisin ja sitä käytetään laajasti thaihieronnassa ja yrttilääkkeissä. Plai-uutteista löydetyn yhdisteen anti-inflammatorinen vaikutus arvioitiin ja sitä verrattiin aspiriiniin ja kahteen muuhun vähemmän tunnettuun tulehduskipulääkkeeseen. Saadut tulokset osoittivat, että yhdisteen (yhdiste D) anti-inflammatorinen vaikutus esiintyi pääasiassa tulehduksen akuutissa vaiheessa. Lisäksi plaiöljyn anti-inflammatorinen vaikutus oli kaksi kertaa tehokkaampi kuin diklofenaakin. Plai-emulsiovoiteen osoitettiin vähentävän turvotusta ja kipua merkittävästi urheilullisen nilkan nyrjähdyksen yhteydessä hoidon 2-3 ensimmäisen päivän aikana.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että paikallisesti käytettävä Plai-voide on turvallinen ja mahdollisesti käyttökelpoinen lääke nivelten kipeän OA:n hoitoon. Plaivana®-voiteen, nimittäin Plaivana®:n, oireiden lievittämiseen ei ole kuitenkaan tehty ennen, siksi tätä tutkimusta ehdotetaan.

Kohteen valinta- ja vetäytymiskriteerit Koehenkilöiden määrä Riittävä määrä polven oA-potilaita seulotaan vähintään 100 koehenkilön (100 paria) satunnaistamiseksi. Tutkimuksessa tulisi olla 92 tutkittavaa (92 paria) arvioitavissa olevia koehenkilöitä olettaen, että 10 % koehenkilöistä vetäytyy ennen kuin heillä on viimeinen arvio ensisijaisessa tulosmuuttujassa.

Tavoitteet Ensisijainen Arvioida kivunhallinta käyttämällä VAS of Plai emulsiovoidetta 14 gm/100 (Plaivana®) verrattuna lumelääkkeeseen potilaalla, jolla on polven niveltulehdus.

Toissijainen

• Plaivana®-potilaiden WOMAC-pisteiden arvioiminen lumeryhmiin verrattuna.
• Vertaa asetaminofeenitablettien määrää molemmissa ryhmissä.
• Vertaamaan Plaivanan® sivuvaikutuksia lumelääkkeeseen. Tutkimustason tutkimussuunnitelma Tämä on vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu ristikkäistutkimus, joka kestää 12 viikkoa. Tämä tutkimus on suunniteltu arvioimaan Plaivanan® tehoa lumelääkkeeseen aikuisilla, joilla on polven OA. Satunnaistaminen kerrostetaan Kellgren-Lawrencen (KL) luokittelulla (asteet 2 ja 3) käyttämällä röntgensäteellä seisova MTP-tekniikkaa. Tähän tutkimukseen on suunniteltu yhteensä 100 koehenkilöä (100 koehenkilöparia). Tämä tutkimus suoritetaan noin 12 viikon ajan.

Potilaat ja menetelmät Potilaat ja tutkimussuunnitelma Tämä oli vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 12 viikon pituinen cross-over-tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida Plaivana®:n tehoa lumelääkkeeseen aikuisilla, joilla on polven oA. Tähän tutkimukseen on suunniteltu yhteensä 100 koehenkilöä (100 koehenkilöparia). Tämä oli 8 viikon tutkimushoito-kontrollijaksot (4 viikkoa hoidolle, kaksi viikkoa pesujaksolle ja 4 viikkoa lumelääkejaksoille). Tutkimus suoritettiin Helsingin julistuksen mukaisesti, sen hyväksyi Khon Kaenin yliopiston ihmistutkimuksen eettinen toimikunta ja kaikilta potilailta saatiin tietoinen suostumus.

Tutkimuslääkitys Olennaisella Plai-voiteella on anti-inflammatorisia ja antimikrobisia vaikutuksia (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 ja Tripathi 2008). Plai-voiteen aktiiviset kemikaalit koostuvat sabineenista, alfa- ja gamma-tepineenistä, terpinen 4-olista ja (E)-1-(3,4-dimetoksifenyylibutadieenistä (DMPBD). DMPBD:llä on tulehdusta estävä ominaisuus (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg 100 g:ssa (sisältää … %) DMPBD:tä. Tämä tuote toimitettiin lakatussa alumiinissa kokoontaitettavassa putkessa, joka sisälsi 100 gramman voidepakkauksen.

Hoidon määrittäminen ja annostelu Koehenkilöt määrätään tutkimushoitoon satunnaistamisaikataulun mukaisesti. Satunnaistaminen ositetaan KL-asteen mukaan (luokka 2 tai 3). Lähtötilanteen/satunnaiskäynnillä jokainen koehenkilö määrätään satunnaisesti joko Plaivana®- tai lumelääkevoiteisiin. Plaivana®- tai lumelääkevoiteita levitettiin kolme kertaa etupolven ympärille. 2 tuumaa pitkä voide levitettiin paikallisesti etupolvinivelen ympärillä olevalle iholle ja sitten hierottiin voidetta, kunnes se kuivui. Voiteen levittämisen jälkeen potilaiden tulee pestä kätensä äläkä kosketa silmiään.

Sokkouttaminen Tämä on kaksoissokkotutkimus. Kaikki tutkimuslääkkeet sokennetaan tutkijoille ja koehenkilöille. Tutkimus- ja plasebovoiteet valmistettiin samassa lakatussa alumiinissa kokoontaitettavassa putkessa, joka sisälsi 100 gramman voidepakkauksen.

Tuotevastuu Vakiovaatimusten mukaisesti tutkijan on dokumentoitava tutkijalle palautetun ja/tai tutkimukseen annetun tutkimusvoidetuotteen määrä. Tuotevastuuasiakirjoja on säilytettävä koko tutkimuksen ajan.

Hoidon noudattaminen Tutkija pitää lääkkeiden annostelupäiväkirjaa. Koehenkilöitä opastetaan peruskäynnillä kirjaamaan päivämäärät, jolloin he levittivät voidetta kustakin lakatusta alumiinista kokoontaitettavasta putkesta, ja tuomaan putken mukanaan opintokäyntipäivinä. Tutkittavan vaatimustenmukaisuus arvioidaan palautuvan putken painon perusteella, joka kerätään ja kirjataan tietolomakkeeseen. Tutkittavaa pyydetään täyttämään päiväkirjakortti päivittäisen voiteen levittämisen kuvaamiseksi.

Samanaikaiset lääkkeet ja ei-lääkehoidot Kohdetta pyydettiin täyttämään päiväkirjakortti päivittäisistä voiteen annosteluista. Koehenkilöä pyydettiin täyttämään päiväkirja, jossa se tallentaa tutkimuksen aikana tapahtuneen samanaikaisen hoidon ottamisen ja muutokset, mukaan lukien kipulääkkeet tai ravintolisät OA:hen liittyvään kipuun. Koehenkilöt saivat ottaa asetaminofeenia (500 mg) kolme kertaa tai kaksi tablettia kipuun 4-6 tunnin välein. Muut paikalliset kipulääkkeet, tulehduskipulääkkeet ja COX-2-estäjät ovat kiellettyjä. Myös kaikki tutkimuksen aikana otetut samanaikaiset lääkkeet tai ravintolisät kirjattiin.

Huuhtelujakson aikana koehenkilöt saivat ottaa vain asetaminofeenia OA-kipuun 7 päivän ajan. Koehenkilöt pitivät kirjallisia päiväkirjoja lääkkeiden ja ravintolisien annostelujen kirjaamiseksi OA:hen liittyvän kivun hoitoon.

TUTKIMUKSEN ARVIOINTI JA MENETTELYT Tutkittavien odotetaan käyvän klinikalla vähintään 6 kertaa noin 12 viikon aikana. Tutkimus koostuu 7 vaiheesta: seulonta, hoito, seuranta, pesu, seulonta, hoito ja seuranta.

Opintotutkimuksessa keskustellaan kunkin kohteen kanssa yksityiskohtaisesti opintojen tavoitteista, sen vaatimuksesta ja rajoituksista.

Ensimmäisellä seulontakäynnillä käydään läpi koko sairaushistoria, kaikki samanaikaiset lääkkeet, samanaikaiset sairaudet, viimeisen kuukauden aikana otetut lääkkeet ja kaikki poissulkemiskriteereistä kiinnostuneet lääkkeet ja muut tutkimukseen kelpoisuusvaatimukset, mukaan lukien plaai-voiteen vasta-aihe .

Soveltuva koehenkilö määritetään lisäksi poissulkemiskriteereillä, kuten voimakkaalla kivulla, joka määritellään yli 80 mm:ksi 100 mm:n VAS-asteikolla kivulle, joka yksilöidään kohteen vasteen WOMAC-kipuala-asteikolla.

Jos oA on molemmissa polvissa, tutkija tunnistaa, kumpi polvi röntgenkuvataan tutkimukseen osallistumista varten, mieluummin polvi, jossa kipu on voimakkaampaa (<80 mm WOMAC-kipuasteikolla). Etupolven röntgenkuva otetaan käyttämällä MTP-tekniikkaa JSW- ja KL-luokkien arvioimiseen. Pienin JSW:n on oltava vähintään 1,5 mm mediaalisessa osastossa ja vähintään 2,5 mm vastaavassa sivuosastossa, jonka KL-luokka on 2 tai 3.

Ensimmäisellä seulontakäynnillä koehenkilöä tulee neuvoa pidättämään OA-lääkitys kipulääkityksen vuoksi 7 päivän ajan kaikkien tulehduskipulääkkeiden osalta tai 24 tunnin ajan asetaminofeenin osalta välittömästi ennen lähtökohtaista käyntiä.

Toisella käynnillä koehenkilö satunnaistetaan KL-asteen mukaan. Tällä vierailulla suoritetaan seuraavat toimenpiteet:

• VAS
• WOMAC-potilas saa ensimmäisen tutkimuksensa tai lumelääkkeen, asetaminofeenia 500 mg 40 tablettia kohden, ja oireet kirjataan päivittäin.

Tehon arvioinnit Ensisijainen päätetapahtuma VAS: Ensisijainen päätetapahtuma on VAS:n muutos lähtötasosta. Tämä päätepiste mitataan käynnillä 2–13 (viikko 1–12). Toissijainen päätepiste WOMAC-pisteet WOMAC-pisteet on kolmiulotteinen, sairauskohtainen, itse annosteltu terveydentilan mitta, joka tutkii kliinisesti tärkeitä, aiheeseen liittyviä oireita kipualue. Koehenkilö vastaa WOMAC-kysymykseen kivun ala-asteikolla Linkertin asteikolla 0-100 seulontakerran ensimmäisellä käynnillä määrittääkseen kelpoisuuden osallistua tutkimukseen. Tutkittava täyttää koko WOMAC-kyselyn vierailun 2-13 aikana (viikko 1-12). Turvallisuusarvioinnit Haittatapahtumat Tutkija on vastuussa haittatapahtumien määritelmän mukaisten tapahtumien havaitsemisesta, dokumentoinnista ja raportoinnista. Haittavaikutuksella tarkoitetaan mitä tahansa epäsuotuisaa tai tahatonta merkkiä (mukaan lukien kliinisesti merkittävä poikkeava laboratoriolöydös, esimerkiksi ihottuma, turvotus), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen käyttöön riippumatta siitä, katsotaanko se haittavaikutukseksi vai ei. Kaikki haittatapahtumat tulee dokumentoida potilaskaaviossa ja raportoida haittatapahtumalomakkeella.

Keskeyttämiset Keskeyttämisen syy Potilaat voivat keskeyttää tutkimuksen, jos he niin haluavat, milloin tahansa ja syystä riippumatta, tai tämä voi olla tutkijan päätös. Kaikki keskeyttämiset on dokumentoitava ja tutkijan on ilmoitettava syy.

Tietojen analyysi ja tilastolliset näkökohdat Otoskoon määrittäminen Ensisijainen päätetapahtuma oli visuaalisen analogisen asteikon (VAS) muutos lähtötasosta. Toissijainen päätetapahtuma oli Western Ontario McMaster -pistemäärä (WOMAC). Näitä päätepisteitä mitattiin joka viikko 9 viikon ajan (4 viikkoa kullekin hoitojaksolle ja yksi viikko poistumisjaksolle). Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa, että Plaivana® pystyy vähentämään kipua (VAS), toiminnallisia pisteitä ja jäykkyyspisteitä verrattuna lumelääkkeeseen. Plaivana® alentaa VAS-arvoa 1,23:lla (mikä pitää Minimal Clinical Improvement Important -arvoa, MCII) ja SD oli 4,39. Merkittävä taso on 95 % tai alfa 5 %:ssa kaksipuolisessa testissä ja teho erilaisten havaitsemiseen on 80 % tai beeta 20 %:lla. Siksi näytteen koko on 103 potilasparia. Kun lisätään 5 %:n keskeyttämisprosentti, tarvitsisimme noin 108 potilasparia (108 potilasta), jotka satunnaistetaan kuhunkin tutkimuksen hoitoryhmään.

N paria = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2pari +(Z2 1-α/2)/2] Λ = kontrollien lukumäärä: tapaus = 1 D = vaikutus koko =VAS-ero/SDof VAS VAS-ero, joka oli minimaalisen kliinisen paranemisen tärkeä, oli 1,23 ja SDof VAS = 4,39, joten otoskoko oli 103 paria. Hypoteesin testaus Testattava nollahypoteesi on, että Plaivana®-ryhmän VAS ei eroa lumelääkeryhmä.

Analyysipopulaatio Ensisijainen analyysi perustuu potilaiden intent-to-treat (ITT) -populaatioon, joka sisältää kaikki potilaat, joilla on lähtötilanteessa VAS, WOMAC-pisteet.

Tilastolliset menetelmät Plaivana®:n ja lumelääkkeen VAS:n keskimääräinen ero analysoidaan Z-testillä, 95 %:n luottamusväli VAS:n keskiarvon erosta. VAS-keskiarvon luottamusväli kussakin hoitoryhmässä lasketaan. Muut perustekijät, kuten WOMAC, jäykkyyspisteet ja käytetty asetaminofeeni, analysoidaan ANOVAlla, opiskelijan T-testillä ja Mc Nemarin khi-neliöllä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä STATA Statistical Software: Release 10th -ohjelmaa. (StataCorp. 2007. Stata Statistical Software: julkaisu 10. College Station, TX: SataCorp.) Tiedonhallinta Tiedonkeruu tapahtuu tutkimusavun avulla käyttäen DATA RECORD FORM SHEATHia. Kliinisen tiedon hallinta toimii hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti.

Etiikka Oikeudenkäyntiä tarkastellaan seuraavien mukaisesti: Maailman lääketieteellisen yleiskokouksen kesäkuussa 1964 hyväksymä Helsingin julistus, muutettu Tokiossa lokakuussa 1975, Venetsiassa lokakuussa 1983 Hongkongissa syyskuussa 1989 ja Somerset Westissä lokakuussa 1996.

Ennen kokeeseen kuuluvaa koehenkilöä selvitetään kokeen tavoitteet ja menetelmät. Tutkittava antaa suostumuksensa kirjallisesti tieto- ja tietoon perustuvalla suostumuslomakkeella. Tutkija toimittaa sääntöjen edellyttämät asiakirjat Khon Kaenin yliopiston eettisen toimikunnan mukaisesti ja hankkii lausunnon kirjallisesti. Aiheita ei voi ottaa mukaan, ennen kuin eettisen toimikunnan hyväksyntä on saatu.

Laadunvalvonta - Laadunvarmistus Tutkimuksesta vastaava tutkija varmistaa tutkimuksen tehokkaan organisoinnin ja hyvän laadun, erityisesti hän on vastuussa protokollan noudattamisesta, tiedonkeruusta ja hyvästä kliinisestä käytännöstä yleensä. Tiedonkeruuta seurataan koko tutkimuksen ajan monitorien toimesta tutkijan suorittaman laadunvalvonnan jälkeen.