Wirksamkeitsstudie zur symptomatischen Kontrolle von Patienten mit Kniearthrose Zwischen 14 % Plai (Plaivana®) und Placebo-Gelen (OA knee Plai)

Osteoarthritis ist die häufigste Arthritis und betrifft mindestens 20 Millionen Amerikaner, eine Zahl, die sich in den nächsten zwei Jahrzehnten voraussichtlich verdoppeln wird. Derzeit verfügbare medizinische Therapien zielen hauptsächlich auf die Behandlung von Gelenkschmerzen bei Patienten mit Osteoarthritis ab. Analgetika sowie herkömmliche und Cyclooxygenase-2-selektive nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) haben eine suboptimale Wirksamkeit, und es gibt einige Zweifel an ihrer Sicherheit, insbesondere bei angesichts der jüngsten Berichte über ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) gehört zur Familie der Ginger. Plai Essential Cream hat auch eine Aktivität zum Auffangen von H2O2, das durch Ultraschalleinwirkung erzeugt wird. Die Verdünnungen von 1:2.000 und 1:1.000 (v:v) Plai-Creme zeigten eine H2O2-Abfangaktivität, indem sie die Emissionen von DCFH-Fluoreszenz innerhalb von U937-Zellen im Vergleich zur Zellkontrolle reduzierten. Plai Essential Cream hemmte die Stickoxid (NO)-Produktion in der Makrophagen-Zelllinie (J774) im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Hohe Konzentrationen von Plai-Creme (1:1 und 1:10) waren jedoch für die Zelllinien U937 und J744 toxisch. Darüber hinaus hemmte Plai-Creme bei Verdünnungen von 1:1.000 und 1:2.000 die COX II-Aktivität in behandelten Zellen im Vergleich zu den unbehandelten Zellen signifikant. Drei Hauptbestandteile der ätherischen Plai-Creme waren Sabinen, Terpinen-4-ol bzw. (E)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)butadien. Es wurden viele Studien zur Wirksamkeit von Plai als Analgetikum und Entzündungshemmer durchgeführt direkt auf die betroffene Stelle aufgetragen. Die meisten dieser Studien wurden in Thailand durchgeführt, da die Pflanze von dort stammt und in der Thai-Massage und Kräutermedizin ausgiebig verwendet wird. Die entzündungshemmende Aktivität einer in Plai-Extrakten gefundenen Verbindung wurde bewertet und mit Aspirin und zwei anderen weniger bekannten entzündungshemmenden Arzneimitteln verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung (Verbindung D) hauptsächlich in der akuten Phase der Entzündung auftrat. Darüber hinaus war die entzündungshemmende Wirkung von Plai-Öl doppelt so stark wie die von Diclofenac. Es wurde gezeigt, dass die Plai-Creme Schwellungen und Schmerzen bei sportlichen Knöchelverstauchungen in den ersten 2-3 Tagen der Behandlung signifikant reduziert.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass topische Plai-Creme ein sicheres und potenziell nützliches Medikament zur Behandlung von schmerzhafter Arthrose der Gelenke ist, es gab jedoch noch keine wirksame Studie zur Plai-Creme, nämlich Plaivana®, zur Linderung von Symptomen bei Patienten mit OA-Kniegelenk. daher wird diese Studie vorgeschlagen.

Auswahl der Probanden und Abbruchkriterien Anzahl der Probanden Eine ausreichende Anzahl von Probanden mit Arthrose des Knies wird gescreent, um mindestens 100 Probanden (100 Paare) zu randomisieren Die Studie sollte 92 Probanden (92 Paare) auswertbare Probanden umfassen, unter der Annahme, dass 10 % der Probanden ziehen sich zurück, bevor sie die letzte Bewertung in der primären Ergebnisvariablen erhalten haben.

Ziele Primär Bewertung der Schmerzkontrolle unter Verwendung von VAS von Plai-Creme 14 g/100 (Plaivana®) im Vergleich zu Placebo-Creme bei Patienten mit OA-Knie.

Sekundär

• Bewertung des WOMAC-Scores von Patienten in der Plaivana®-Gruppe im Vergleich zu den Placebo-Gruppen.
• Um die Menge der Acetaminophen-Tabletteneinnahme in beiden Gruppen zu vergleichen.
• Um die Nebenwirkung von Plaivana® mit dem Placebo zu vergleichen. Untersuchungsebene Studiendesign Dies wird die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie der Phase III mit einer Dauer von 12 Wochen sein. Diese Studie dient der Bewertung der Wirksamkeit von Plaivana® gegenüber Placebo bei Erwachsenen mit Arthrose des Knies. Die Randomisierung wird durch Kellgren-Lawrence (KL)-Einstufung (Grad 2 und 3) unter Verwendung der MTP-Technik im Stehen mit Röntgenstrahlen stratifiziert. Insgesamt sind 100 Probanden (100 Probandenpaare) für die Aufnahme in diese Studie vorgesehen. Diese Studie wird über etwa 12 Wochen durchgeführt.

Patienten und Methoden Patienten und Studiendesign Dies war die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie der Phase III mit einer Dauer von 12 Wochen, die darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit von Plaivana® gegenüber Placebo bei Erwachsenen mit Arthrose des Knies zu bewerten. Insgesamt sind 100 Probanden (100 Probandenpaare) für die Aufnahme in diese Studie vorgesehen. Dies war ein 8-wöchiger Zeitraum von Studienbehandlungs-Kontrollperioden (4 Wochen für die Behandlung, zwei Wochen für Auswaschphasen und 4 Wochen für Placebo-Phasen). Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt, von der Ethikkommission für Humanforschung der Khon Kaen Universität genehmigt und von allen Patienten wurde die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Studienmedikation Die ätherische Plai-Creme hat entzündungshemmende und antimikrobielle Wirkungen (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 und Tripathi 2008). Aktive Chemikalien von Plai-Creme bestehen aus Sabinen, Alpha- und Gamma-Tepinenen, Terpinen-4-ol und (E)-1-(3,4-Dimethoxyphenylbutadien (DMPBD). Das DMPBD hat die Eigenschaft einer entzündungshemmenden Wirkung (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg in 100 g (enthält DMPBD von … %). Dieses Produkt wurde in einer faltbaren Tube aus lackiertem Aluminium geliefert, die eine 100-Gramm-Cremepackung enthielt.

Behandlungszuweisung und Dosierung Die Probanden werden der Studienbehandlung gemäß dem Randomisierungsplan zugewiesen. Die Randomisierung wird nach KL-Grad (Grad 2 oder 3) stratifiziert. Beim Baseline-/Randomisierungsbesuch wird jedem Probanden nach dem Zufallsprinzip entweder Plaivana®- oder Placebo-Cremes zugewiesen. Plaivana® oder Placebo-Cremes wurden dreimal um das Zeigeknie herum aufgetragen. Die Creme mit einer Länge von 2 Zoll wurde topisch auf die Haut um das Zeigekniegelenk aufgetragen, dann wurde die Creme eingerieben, bis sie trocken war. Nach dem Auftragen der Creme sollten die Patienten ihre Hände waschen und ihre Augen nicht berühren.

Verblindung Dies ist eine Doppelblindstudie. Alle Studienmedikamente werden den Prüfärzten und Probanden verblindet. Die Studien- und Placebo-Cremes wurden in der gleichen faltbaren Tube aus lackiertem Aluminium hergestellt, die eine 100-Gramm-Cremepackung enthielt.

Verantwortlichkeit für das Produkt In Übereinstimmung mit den Standardanforderungen muss der Prüfarzt die Menge des für die Studie abgegebenen und/oder verabreichten Prüfcremeprodukts dokumentieren, das an den Prüfarzt zurückgegeben wird. Aufzeichnungen über die Produktverantwortung müssen während des gesamten Studienverlaufs aufbewahrt werden.

Compliance mit der Behandlung Ein Arzneimittelabgabeprotokoll wird vom Prüfarzt geführt. Die Probanden werden beim Baseline-Besuch angewiesen, die Daten aufzuzeichnen, an denen sie die Creme aus jeder lackierten Falttube aus Aluminium aufgetragen haben, und die Tube an den Tagen des Studienbesuchs mitzubringen. Die Compliance des Probanden wird auf der Grundlage des Gewichts des zurückgegebenen Röhrchens bewertet, das gesammelt und im Datenaufzeichnungsformular aufgezeichnet wird. Das Subjekt wird gebeten, eine Tagebuchkarte auszufüllen, um die täglichen Anwendungsdosen der Creme zu erfassen.

Begleitmedikationen und nicht-medikamentöse Therapien Die Testperson wurde gebeten, eine Tagebuchkarte auszufüllen, um die täglich angewendeten Dosen der Creme zu erfassen. Der Proband wurde gebeten, ein Tagebuch zu führen, um die Einnahme und Änderungen der begleitenden Therapie während der Studie zu erfassen, einschließlich Schmerzmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln für OA-bedingte Schmerzen. Die Probanden durften dreimal Acetaminophen (500 mg) oder alle 4–6 Stunden zwei Schmerztabletten einnehmen. Andere topische Analgetika, NSAID und COX-2-Hemmer sind verboten. Alle während der Studie eingenommenen Begleitmedikationen oder Nahrungsergänzungsmittel wurden ebenfalls erfasst.

Während der Auswaschphase durften die Probanden 7 Tage lang nur Paracetamol gegen OA-Schmerzen einnehmen. Die Probanden führten schriftliche Tagebücher, um die Dosierung von Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln für OA-assoziierte Schmerzen aufzuzeichnen.

STUDIENAUSWERTUNG UND VERFAHREN Von den Probanden wird erwartet, dass sie die Klinik mindestens 6 Mal über einen Zeitraum von etwa 12 Wochen besuchen. Die Studie besteht aus 7 Phasen: Screening, Behandlung, Nachsorge, Auswaschung, Screening, Behandlung und Nachsorge.

Die Studienuntersuchung wird mit jedem Probanden im Detail die Studienziele, seine Anforderungen und seine Einschränkungen besprechen.

Der erste Screening-Besuch umfasst eine formelle Überprüfung der vollständigen Krankengeschichte, aller gleichzeitigen Medikamente, Begleiterkrankungen, Medikamente, die im letzten Monat eingenommen wurden, und alle Medikamente, die an den Ausschlusskriterien interessiert sind, und andere Zulassungsvoraussetzungen für die Studie, einschließlich Kontraindikation für Plai-Creme .

Das geeignete Subjekt wird ferner durch Ausschlusskriterien wie starke Schmerzen, definiert als über 80 mm auf der 100-mm-VAS-Skala für Schmerzen, bestimmt, wie durch die Reaktion des Subjekts auf die WOMAC-Schmerz-Subskala identifiziert.

Wenn OA in beiden Knien vorhanden ist, bestimmt der Prüfarzt, welches Knie für den Studieneintritt geröntgt wird, wobei das Knie mit stärkeren Schmerzen (<80 mm auf der WOMAC-Schmerz-Subskala) bevorzugt wird. Eine Röntgenaufnahme des Indexknies wird erstellt Verwenden der MTP-Technik zur Bewertung von JSW- und KL-Graden. Die minimale JSW muss mindestens 1,5 mm im medialen Kompartiment und mindestens 2,5 mm im entsprechenden lateralen Kompartiment mit KL-Grad 2 oder 3 betragen.

Beim ersten Screening-Besuch sollte der Proband angewiesen werden, OA-Medikamente gegen Schmerzen für 7 Tage für alle NSAIDs oder 24 Stunden für Paracetamol unmittelbar vor dem Baseline-Besuch zurückzuhalten.

Beim 2. Besuch wird das Fach randomisiert nach Schichtung nach KL-Grad. Bei diesem Besuch werden die folgenden Verfahren durchgeführt:

• VAS
• Die WOMAC-Probanden erhalten ihre erste Studie oder Placebo-Creme, Paracetamol 500 mg für 40 Tabletten und zeichnen täglich ihre Symptome auf.

Wirksamkeitsbewertungen Primärer Endpunkt VAS: Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der VAS gegenüber dem Ausgangswert. Dieser Endpunkt wird bei Visite 2–13 (Woche 1–12) gemessen. Sekundärer Endpunkt WOMAC-Score Der WOMAC-Score ist ein dreidimensionales, krankheitsspezifisches, selbstverabreichtes Maß für den Gesundheitszustand, das klinisch wichtige, für den Patienten relevante Symptome in der untersucht Bereich des Schmerzes. Der Proband beantwortet die WOMAC-Frage zur Schmerz-Subskala unter Verwendung der Linkert-Skala 0-100 beim ersten Screening-Besuch, um die Eignung für die Aufnahme in die Studie zu bestimmen. Der Proband füllt den gesamten WOMAC-Fragebogen während des Besuchs 2-13 (Woche 1-12) aus Sicherheitsbewertungen Unerwünschte Ereignisse Der Prüfarzt ist für die Erkennung, Dokumentation und Meldung von Ereignissen verantwortlich, die der Definition von unerwünschten Ereignissen entsprechen. Die Definition eines unerwünschten Ereignisses ist jedes ungünstige oder unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich eines klinisch signifikanten anormalen Laborbefunds, z. B. Hautausschlag, Schwellung), Symptom oder Krankheit, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es als unerwünscht angesehen wird oder nicht Ereignis.Jedes unerwünschte Ereignis sollte in der Patientenakte dokumentiert und auf dem Formular für unerwünschte Ereignisse gemeldet werden.

Abbruch Gründe für den Abbruch Die Patienten können die Studie jederzeit und unabhängig vom Grund oder nach Entscheidung des Prüfarztes abbrechen, wenn sie dies wünschen. Alle Abbrüche sind zu dokumentieren und der Prüfer muss den Grund angeben.

Datenanalyse und statistische Überlegungen Bestimmung der Stichprobengröße Der primäre Endpunkt war die Veränderung der visuellen Analogskala (VAS) gegenüber dem Ausgangswert. Der sekundäre Endpunkt war der Western Ontario McMaster Score (WOMAC). Diese Endpunkte wurden 9 Wochen lang jede Woche gemessen (4 Wochen für jede Behandlungsperiode und eine Woche für die Auswaschphase). Diese Studie soll zeigen, dass Plaivana® im Vergleich zu Placebo-Creme den Schmerz (VAS), den funktionellen Score und den Steifheits-Score reduzieren kann. Es wird erwartet, dass Plaivana® die VAS um 1,23 (was die minimale klinische Verbesserung als wichtig erachtet, MCII) und die SD um 4,39 reduzieren wird. Das Signifikanzniveau beträgt 95 % oder Alpha bei 5 % des zweiseitigen Tests, und die Trennschärfe zum Erkennen von Unterschieden beträgt 80 % oder Beta bei 20 %. Daher wird die Stichprobengröße von 103 Patientenpaaren benötigt. Addiert man eine Dropout-Rate von 5 % hinzu, bräuchten wir etwa 108 Patientenpaare (108 Patienten), die jeder Behandlungsgruppe in der Studie randomisiert zugeteilt werden müssten.

N Paare = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2Paar +(Z2 1-α/2)/2] Λ= Anzahl der Kontrollen:Fall = 1 D= Effekt Größe = VAS-Differenz/SDof VAS Die VAS-Differenz, deren minimale klinische Verbesserung wichtig war, betrug 1,23 und die SDof VAS = 4,39, daher betrug die Stichprobengröße 103 Paare. Hypothesentest Die zu testende Nullhypothese ist, dass sich die VAS in der Plaivana®-Gruppe nicht unterscheidet die Placebogruppe.

Analysepopulation Die primäre Analyse basiert auf Patienten der Intent-to-treat (ITT)-Population, die alle Patienten mit Basislinienergebnissen von VAS, WOMAC-Score umfasst.

Statistische Methoden Die mittlere Differenz der VAS in Plaivana® und Placebo wird durch den Z-Test analysiert, 95 % KI der mittleren Differenz der VAS. Das Konfidenzintervall des VAS-Mittelwerts in jeder Behandlungsgruppe wird berechnet. Andere Basisfaktoren wie WOMAC, Steifigkeitswert und Paracetamol, die verwendet werden, werden durch ANOVA, Student-T-Test und Chi-Quadrat von Mc Nemar analysiert. Alle statistischen Analysen wurden mit STATA Statistical Software: Release 10th durchgeführt. (StataCorp. 2007. Stata Statistische Software: Release 10. College Station, TX: SataCorp.) Datenmanagement Die Datenerhebung erfolgt durch die Forschungsassistenz unter Verwendung des DATENAUFNAHMEFORMULARS HÜLLE. Das klinische Datenmanagement wird gemäß den Richtlinien für gute klinische Praxis durchgeführt.

Ethik Der Versuch wird in Übereinstimmung mit Folgendem geprüft: Der Deklaration von Helsinki, verabschiedet von der Weltärzteversammlung im Juni 1964, geändert in Tokio im Oktober 1975, in Venedig im Oktober 1983, in Hongkong im September 1989 und in Somerset West im Oktober 1996.

Bevor eine Versuchsperson in die Prüfung aufgenommen wird, werden der Versuchsperson die Ziele und Methoden der Prüfung erklärt. Der Proband gibt seine Zustimmung schriftlich auf einem Informations- und Einverständniserklärungsformular. Der Prüfer reicht die von den Vorschriften geforderten Dokumente gemäß der Ethikkommission der Khon Kaen Universität ein und holt deren schriftliches Gutachten ein. Themen können nicht aufgenommen werden, bis die Zustimmung der Ethikkommission vorliegt.

Qualitätskontrolle-Qualitätssicherung Der für die Studie verantwortliche Prüfer stellt die effiziente Organisation und gute Qualität der Studie sicher, insbesondere ist er für die Einhaltung des Protokolls, die Datenerhebung und die gute klinische Praxis im Allgemeinen verantwortlich. Die Datensammlung wird während der gesamten Studie von den Monitoren nach der Qualitätskontrolle durch den Prüfarzt überwacht.