Plai（Plaivana®）の14％とプラセボゲルの間の変形性膝関節症患者の症状管理に関する有効性研究 (OA knee Plai)

変形性関節症は関節炎の中で最も一般的なもので、少なくとも 2,000 万人のアメリカ人が罹患しており、この数は今後 20 年間で倍増すると予想されています。 現在利用可能な医学療法は、主に変形性関節症患者の関節痛の治療に取り組んでいます. 鎮痛薬だけでなく、従来のシクロオキシゲナーゼ-2-選択的非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) も最適な有効性を持っておらず、その安全性についてはいくつかの疑問があります.心血管リスクの増加に関する最近の報告に照らして。

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) はショウガ科に属します。 Plai エッセンシャル クリームには、超音波照射によって生成された H2O2 を除去する作用もあります。 1:2,000 および 1:1,000 (v:v) に希釈したプライ クリームは、細胞コントロールと比較して、U937 細胞内の DCFH 蛍光の放出を減少させることにより、H2O2 捕捉活性を示しました。 Plai エッセンシャル クリームは、未処理の細胞と比較して、マクロファージ細胞株 (J774) における一酸化窒素 (NO) の産生を抑制しました。 しかし、高濃度のプライ クリーム (1:1 および 1:10) は、U937 および J744 細胞株に対して毒性がありました。 さらに、1:1,000 および 1:2,000 の希釈率のプレイクリームは、未処理細胞と比較して、処理細胞の COX II 活性を有意に阻害しました。 プライ エッセンシャル クリームの 3 つの主要な化合物は、それぞれサビネン、テルピネン-4-オール、(E)-1-(3,4-ジメチオキシフェニル) ブタジエンでした。患部に直接塗布。 これらの研究の大部分はタイで行われました。これは、植物の原産地であり、タイのマッサージや漢方薬で広く使用されているためです. Plai 抽出物に含まれる化合物の抗炎症活性を評価し、アスピリン、および他の 2 つのあまり知られていない抗炎症薬と比較しました。 得られた結果は、化合物 (化合物 D) の抗炎症効果が主に炎症の急性期に発生することを示しました。 Plai クリームは、治療の最初の 2 ～ 3 日間で、運動による足首の捻挫の腫れと痛みを大幅に軽減することが示されました。

これらの知見は、外用プレイクリームが関節の痛みを伴う OA の治療に安全で潜在的に有用な薬物であることを示唆していますが、OA 膝関節患者の症状を緩和するためのプレイ クリーム、すなわちプライヴァーナ®に関する有効な研究はこれまでありませんでした。したがって、この研究が提案されています。

被験者の選択および離脱基準 被験者数 膝の OA を有する十分な数の被験者をスクリーニングして、少なくとも 100 人の被験者 (100 対) を無作為化します。の被験者は、主要な結果変数の最後の評価を受ける前に辞退します。

目的 プライマリー OA 膝の患者における Plai クリーム 14 gm/100 (Plaivana®) の VAS を使用して、プラセボ クリームと比較して疼痛管理を評価すること。

セカンダリ

• Plaivana® 群の患者の WOMAC スコアをプラセボ群と比較して評価すること。
• 両群で服用しているアセトアミノフェン錠剤の量を比較する。
• Plaivana®の副作用をプラセボと比較する。 治験計画 研究デザイン これは、第 III 相無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で、期間は 12 週間です。 この研究は、膝の OA を有する成人を対象に、プラセボに対する Plaivana® の有効性を評価するように設計されています。 無作為化は、X線スタンディングMTP技術を使用したケルグレン・ローレンス（KL）グレーディング（グレード2および3）によって層別化されます。 この研究では、合計 100 人の被験者 (100 組の被験者) が登録される予定です。 この研究は、約12週間にわたって実施されます。

患者と方法 患者と研究デザイン これは、プラセボに対する Plaivana® の有効性を評価するために設計された、12 週間の第 III 相ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で、膝の OA を有する成人を対象としていました。 この研究では、合計 100 人の被験者 (100 組の被験者) が登録される予定です。 これは、8 週間の試験治療対照期間でした (治療に 4 週間、ウォッシュアウトに 2 週間、プラセボ期間に 4 週間)。 この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、コンケン大学人間研究倫理委員会によって承認され、すべての患者からインフォームドコンセントが得られました。

治験薬 エッセンシャル プライ クリームには、抗炎症作用と抗菌作用があります (Wasuwat 1989、Giwanon 2000、Pithayanukul 2007、および Tripathi 2008)。 プライ クリームの活性化学物質は、サビネン、アルファおよびガンマ テピネン、テルピネン 4-オール、(E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル ブタジエン (DMPBD)) で構成されています。 DMPBD には、抗炎症作用の特性があります (尾崎 1991、ジーナポンサ 2003)。 Plavina® 40 mg in 100 gm (…% の DMPBD を含む)。 この製品は、100 グラムのクリーム パッキングを含む漆塗りのアルミニウム折りたたみ式チューブで供給されました。

治療の割り当てと投与 被験者は、無作為化スケジュールに従って試験治療に割り当てられます。 無作為化は、KL グレード (グレード 2 または 3) によって層別化されます。 ベースライン/無作為化来院時に、各被験者は Plaivana® またはプラセボ クリームのいずれかに無作為に割り当てられます。 Plaivana® またはプラセボ クリームを人差し指の膝の周りに 3 回塗布しました。 長さ 2 インチのクリームを人差し指の膝関節の周りの皮膚に局所的に塗布し、クリームが乾くまでこすりました。 クリームを塗った後、患者は手を洗い、目に触れないでください。

盲検 これは二重盲検試験です。 すべての治験薬は、治験責任医師および被験者に対して盲検化されます。 試験用クリームとプラセボ クリームは、100 グラムのクリーム パッキングが入った同じ漆塗りのアルミニウム製折りたたみ式チューブで調製されました。

製品説明責任 標準的な要件に従って、治験責任医師は調剤および/または治験のために投与された治験用クリーム製品の量を治験責任医師に返却しなければなりません。 製品説明責任の記録は、調査の過程を通じて維持する必要があります。

治療コンプライアンス 治験責任医師は、投薬記録を維持します。 被験者は、ベースラインの来院時に、ラッカー塗装された各折りたたみ式アルミニウムチューブからクリームを塗布した日付を記録し、調査の来院日にチューブを持参するように指示されます。 被験者のコンプライアンスは、回収されてデータ記録フォームに記録される戻りチューブの重量に基づいて評価されます。 被験者は、クリームの毎日の適用用量を記録するために日記カードに記入するよう求められます。

併用薬および非薬物療法 被験者は、クリームの毎日の適用用量を把握するために日誌カードに記入するよう求められました。 被験者は、研究中の併用療法の服用と変更を記録するために日記を完成させるように求められました。 被験者は、アセトアミノフェン (500 mg) を 3 回、または痛みのために 4 ～ 6 時間ごとに 2 錠服用することが許可されました。 他の局所鎮痛薬、NSAID、COX-2 阻害薬は禁止されています。 研究中に摂取したすべての併用薬または栄養補助食品も記録されました。

ウォッシュアウト期間中、被験者は OA の痛みのためにアセトアミノフェンのみを 7 日間服用することが許可されました。 被験体は、ＯＡ関連の痛みに対する投薬および栄養補助食品の投与を記録するために日記を書いた。

研究の評価と手順 被験者は、約 12 週間にわたって最低 6 回クリニックに参加することが期待されます。 この試験は、スクリーニング、治療、フォローアップ、ウォッシュアウト、スクリーニング、治療、フォローアップの 7 つのフェーズで構成されています。

研究調査では、研究の目的、その要件、および制限について、各被験者と詳細に話し合います。

スクリーニングの1回目の訪問には、完全な病歴、すべての同時投薬、付随疾患、先月以内に服用した投薬、および除外基準に関心のあるすべての投薬の正式なレビュー、およびプライクリームの禁忌を含む研究のその他の適格要件が含まれます。 .

適格な被験者はさらに、WOMAC 疼痛サブスケールに対する被験者の反応によって特定される、疼痛の 100 mm VAS スケールで 80 mm を超えると定義される重度の疼痛などの除外基準によって決定されます。

両方の膝に OA が存在する場合、治験責任医師は、より重度の痛みを伴う膝 (WOMAC 疼痛サブスケールで <80 mm) を優先して、どちらの膝を研究エントリの X 線写真にするかを特定します。 MTP 手法を使用して JSW と KL グレードを評価します。 最小 JSW は、内側コンパートメントで少なくとも 1.5​​ mm、対応する外側コンパートメントで少なくとも 2.5 mm で、KL グレードが 2 または 3 である必要があります。

スクリーニングの 1 回目の来院時に、ベースライン来院の直前に、すべての NSAID の場合は 7 日間、アセトアミノフェンの場合は 24 時間、痛みのために OA 薬を控えるように被験者に指示する必要があります。

2回目の訪問で、被験者はKLグレードによる層別化に続いて無作為化されます。 この訪問では、次の手順が完了します。

• VAS
• WOMAC 被験者は、最初の研究またはプラセボ クリーム、アセトアミノフェン 500 mg 40 錠を受け取り、症状を毎日記録します。

有効性評価 主要評価項目 VAS: 主要評価項目は VAS のベースラインからの変化です。 このエンドポイントは、来院 2 ～ 13 (1 ～ 12 週) で測定されます。痛みの領域。 被験者は、最初の来院時にリンカートスケール0〜100を使用して、痛みのサブスケールに関するWOMACの質問に回答し、研究に含める適格性を判断します。 被験者は、来院時に WOMAC アンケート全体に記入します。 有害事象の定義は、有害と見なされるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくないまたは意図しない徴候 (例えば、皮膚の発疹、腫れなどの臨床的に重要な異常な検査所見を含む)、症状、または疾患です。有害事象は患者カルテに記録し、有害事象フォームで報告する必要があります。

ドロップアウト ドロップアウトの理由 患者は、いつでも理由に関係なく、そうすることに決めた場合、研究からドロップアウトする可能性があります。 すべてのドロップアウトは文書化する必要があり、調査員は理由を説明する必要があります。

データ分析と統計的考察 サンプル サイズの決定 主要エンドポイントは、ビジュアル アナログ スケール (VAS) のベースラインからの変化でした。副次エンドポイントは、ウェスタン オンタリオ マクマスター スコア (WOMAC) でした。 これらのエンドポイントは、9 週間にわたって毎週測定されました (各治療期間で 4 週間、ウォッシュアウト期間で 1 週間)。 この研究は、Plaivana® がプラセボ クリームと比較して、痛み (VAS)、機能スコア、剛性スコアを軽減できることを実証するものです。 Plaivana® は VAS を 1.23 減少させると予想され (これは、最小限の臨床的改善が重要、MCII と見なされます)、SD は 4.39 でした。 有意水準は、両側検定の 5% で 95% またはアルファであり、差を検出する検出力は 80% または 20% でベータです。 したがって、患者の 103 ペアのサンプル サイズが必要です。 5% の脱落率を追加すると、研究の各治療グループに無作為に割り付けるには、約 108 組の患者 (108 人の患者) が必要になります。

N ペア = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2pair +( Z2 1-α/2)/2] Λ= コントロールの数:ケース = 1 D= 効果サイズ =VAS の差/VAS の SD 最小の臨床的改善が重要な VAS の差は 1.23 であり、VAS の SD は 4.39 であったため、サンプル サイズは 103 組でしたプラセボ群。

分析集団 一次分析は、VAS、WOMAC スコアのベースライン結果を持つすべての患者を含む、治療意図 (ITT) 集団の患者に基づいて行われます。

統計的方法 Plaivana® とプラセボの VAS の平均差は、Z 検定によって分析され、VAS の平均差の 95% CI。 各治療群における VAS の平均値の信頼区間が計算されます。 使用される WOMAC、剛性スコア、アセトアミノフェンなどのその他のベースライン ファクターは、ANOVA、スチューデント T 検定、および Mc Nemar のカイ 2 乗による分析になります。 すべての統計分析は、STATA Statistical Software: Release 10th を使用して実行されました。 (StataCorp. 2007年。 Stata Statistical Software: リリース 10 日。 テキサス州カレッジステーション: SataCorp.) データ管理 データ収集は、DATA RECORD FORM SHEATH を使用した研究支援によって行われます。 臨床データ管理は、Good Clinical Practice Guidelines に従って実行されます。

倫理 治験は以下に従って検討されます: 1964 年 6 月に世界医学会議で採択され、1975 年 10 月に東京で、1983 年 10 月にベニスで 1989 年 9 月に香港で、1996 年 10 月にサマセット ウェストで修正されたヘルシンキ宣言。

被験者が治験に参加する前に、治験の目的と方法が被験者に説明されます。 -被験者は、情報およびインフォームドコンセントフォームに書面で同意を与えました。 研究者は、コンケン大学の倫理委員会に従って規則で要求される書類を提出し、書面で意見を求めます。 倫理委員会の承認が得られるまで、被験者を含めることはできません。

品質管理 - 品質保証 研究を担当する研究者は、効率的な組織と研究の質の良さを保証します。特に、彼はプロトコルの遵守、データ収集、および一般的な臨床試験の実施に責任を負います。 データ収集は、治験責任医師による品質管理の後、モニターによって研究全体を通して監視されます。