Badanie skuteczności dotyczące kontroli objawowej pacjenta z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego od 14% żeli Plai (Plaivana®) do żeli placebo (OA knee Plai)

Choroba zwyrodnieniowa stawów jest najpowszechniejszym zapaleniem stawów, dotykającym co najmniej 20 milionów Amerykanów, a liczba ta ma się podwoić w ciągu następnych dwóch dekad. obecnie dostępne terapie medyczne dotyczą przede wszystkim leczenia bólu stawów u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Leki przeciwbólowe oraz tradycyjne i selektywne wobec cyklooksygenazy-2 niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają suboptymalną skuteczność i pojawiają się pytania o ich bezpieczeństwo, zwłaszcza w przypadku w świetle ostatnich doniesień o zwiększonym ryzyku sercowo-naczyniowym.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) należy do rodziny imbirowatych. Plai Essential Cream ma również działanie wychwytujące H2O2 generowane przez ekspozycję na ultradźwięki. Rozcieńczenia 1:2000 i 1:1000 (obj.:obj.) kremu plai wykazywały aktywność wychwytywania H2O2 poprzez zmniejszenie emisji fluorescencji DCFH w komórkach U937 w porównaniu z komórkami kontrolnymi. Plai Essential Cream hamował produkcję tlenku azotu (NO) w linii komórkowej makrofagów (J774) w porównaniu z komórkami nietraktowanymi. Jednak wysokie stężenia kremu plai (1:1 i 1:10) były toksyczne dla linii komórkowych U937 i J744. Ponadto krem ​​Plai w rozcieńczeniach 1:1000 i 1:2000 znacząco hamował aktywność COX II w komórkach leczonych w porównaniu z komórkami nietraktowanymi. Trzema głównymi składnikami kremu Plai były odpowiednio sabinen, terpinen-4-ol i (E)-1-(3,4-dimetoksyfenylo)butadien. Przeprowadzono wiele badań nad skutecznością Plai jako środka przeciwbólowego i przeciwzapalnego, gdy stosować bezpośrednio na dotknięty obszar. Większość tych badań przeprowadzono w Tajlandii, skąd pochodzi roślina i jest szeroko stosowana w tajskim masażu i ziołolecznictwie. Działanie przeciwzapalne związku występującego w ekstraktach Plai oceniono i porównano z aspiryną i dwoma innymi mniej znanymi lekami przeciwzapalnymi. Uzyskane wyniki wykazały, że działanie przeciwzapalne związku (związku D) występowało głównie w ostrej fazie zapalenia. Ponadto działanie przeciwzapalne olejku plai było dwukrotnie silniejsze niż diklofenaku. Wykazano, że krem ​​Plai znacznie zmniejsza obrzęk i ból w przypadku skręcenia stawu skokowego u sportowców w ciągu pierwszych 2-3 dni leczenia.

Odkrycia te sugerują, że krem ​​Plai do stosowania miejscowego jest bezpiecznym i potencjalnie użytecznym lekiem w leczeniu bolesnej choroby zwyrodnieniowej stawów, jednak nie przeprowadzono wcześniej skutecznych badań nad kremem Plaivana® w łagodzeniu objawów u pacjenta z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, dlatego proponuje się to badanie.

Kryteria wyboru uczestników i wycofania Liczba pacjentów Przebadana zostanie wystarczająca liczba pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego w celu randomizacji co najmniej 100 pacjentów (100 par) Badanie powinno obejmować 92 pacjentów (92 pary) pacjentów podlegających ocenie, przy założeniu, że 10% osób wycofa się przed dokonaniem ostatniej oceny głównej zmiennej wynikowej.

Cele Podstawowe Ocena kontroli bólu przy użyciu VAS kremu Plai 14 gm/100 (Plaivana®) w porównaniu z kremem placebo u pacjenta z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

Wtórny

• Aby ocenić wynik WOMAC pacjentów w Plaivana® w porównaniu z grupami placebo.
• Porównanie ilości tabletek acetaminofenu przyjmowanych w obu grupach.
• Porównanie skutków ubocznych Plaivana® z placebo. Płaszczyzna badawcza Projekt badania Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe fazy III, trwające 12 tygodni. Badanie to ma na celu ocenę skuteczności Plaivana® w porównaniu z placebo u osób dorosłych z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Randomizacja zostanie rozwarstwiona według klasyfikacji Kellgrena-Lawrence'a (KL) (stopień 2 i 3) przy użyciu techniki rentgenowskiej stojącej MTP. Planuje się włączenie do tego badania łącznie 100 osób (100 par osób). Badanie to będzie prowadzone przez około 12 tygodni.

Pacjenci i metody Pacjenci i projekt badania Było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie III fazy, trwające 12 tygodni, mające na celu ocenę skuteczności Plaivana® w porównaniu z placebo u dorosłych z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Planuje się włączenie do tego badania łącznie 100 osób (100 par osób). Był to 8-tygodniowy okres badanego leczenia-kontroli (4 tygodnie na leczenie, dwa tygodnie na wypłukanie i 4 tygodnie na okresy placebo). Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską, zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Uniwersytetu Khon Kaen ds. Badań na Ludziach i uzyskano świadomą zgodę wszystkich pacjentów.

Badany lek Niezbędny krem ​​plai ma działanie przeciwzapalne i przeciwdrobnoustrojowe (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 i Tripathi 2008). Substancje czynne kremu plai to sabinen, alfa i gamma tepineny, terpinen 4-ol oraz (E)-1-(3,4-dimetoksyfenylobutadien (DMPBD). DMPBD ma właściwość działania przeciwzapalnego (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg w 100 g (zawiera DMPBD …%). Ten produkt był dostarczany w składanej tubie z lakierowanego aluminium zawierającej 100 gramowe opakowanie kremu.

Przydział leczenia i dawkowanie Pacjenci zostaną przydzieleni do badanego leczenia zgodnie z harmonogramem randomizacji. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według stopnia KL (stopień 2 lub 3). Podczas wizyty początkowej/randomizacyjnej każdy pacjent zostanie losowo przydzielony do kremów Plaivana® lub placebo. Kremy Plaivana® lub placebo nakładano trzykrotnie wokół stawu kolanowego. Krem o długości 2 cali nakładano miejscowo na skórę wokół wskazującego stawu kolanowego, a następnie wcierano krem ​​aż do wyschnięcia. Po nałożeniu kremu pacjenci powinni umyć ręce i nie dotykać oczu.

Zaślepienie Jest to badanie z podwójnie ślepą próbą. Wszystkie badane leki będą zaślepione dla badaczy i badanych. Kremy badane i placebo przygotowano w tej samej składanej tubie z lakierowanego aluminium zawierającej 100 gramowe opakowanie kremu.

Odpowiedzialność za produkt Zgodnie ze standardowymi wymaganiami, badacz musi udokumentować ilość badanego produktu w postaci kremu wydanego i/lub podanego do badania zwróconego badaczowi. Zapisy dotyczące odpowiedzialności za produkt muszą być przechowywane przez cały czas trwania badania.

Zgodność z leczeniem Badacz będzie prowadził dziennik wydawania leków. Uczestnicy zostaną poinstruowani podczas wizyty początkowej, aby odnotowywali daty aplikacji kremu z każdej składanej tubki z lakierowanego aluminium i aby zabierali tubkę ze sobą na wizyty studyjne. Zgodność podmiotu zostanie oceniona na podstawie wagi zwracanej probówki, która zostanie zebrana i odnotowana w Formularzu zapisu danych. Badany zostanie poproszony o wypełnienie karty dzienniczka w celu zapisania dziennych dawek kremu.

Leki towarzyszące i terapie nielekowe Osobnik został poproszony o wypełnienie karty dzienniczka, aby odnotowywać codzienne stosowanie dawek kremu. Pacjenta poproszono o wypełnienie dzienniczka w celu zapisania ujęć i zmian w terapii towarzyszącej podczas badania, w tym leków przeciwbólowych lub suplementów diety na ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów. Osobnikom pozwolono przyjmować acetaminofen (500 mg) trzy razy lub dwie tabletki przeciwbólowe co 4-6 godzin. Inne miejscowe środki przeciwbólowe, NLPZ i inhibitory COX-2 są zakazane. Rejestrowano również wszystkie leki towarzyszące lub suplementy diety przyjmowane podczas badania.

Podczas okresu wypłukiwania Osobnikom pozwolono przyjmować tylko acetaminofen na ból OA przez 7 dni. Badani prowadzili pisemne dzienniki, w których zapisywali dawkowanie leków i suplementów diety na ból związany z chorobą zwyrodnieniową stawów.

OCENA BADANIA I PROCEDURY Oczekuje się, że uczestnicy będą zgłaszać się do kliniki co najmniej 6 razy w ciągu około 12 tygodni. Badanie składa się z 7 faz: badania przesiewowego, leczenia, obserwacji, wypłukiwania, badań przesiewowych, leczenia i obserwacji.

Podczas badania zostaną szczegółowo omówione z każdym podmiotem cele badania, jego wymagania i ograniczenia.

Pierwsza wizyta przesiewowa będzie obejmować formalny przegląd pełnej historii choroby, wszystkich jednocześnie przyjmowanych leków, chorób współistniejących, leków przyjmowanych w ciągu ostatniego miesiąca oraz wszystkich leków zainteresowanych kryteriami wykluczenia i innych wymagań kwalifikujących do badania, w tym przeciwwskazań do kremu plai .

Kwalifikujący się osobnik będzie dalej określany na podstawie kryteriów wykluczających, takich jak silny ból zdefiniowany jako powyżej 80 mm w 100 mm skali VAS dla bólu, określony przez odpowiedź osobnika na podskalę bólu WOMAC.

Jeśli choroba zwyrodnieniowa stawów występuje w obu kolanach, badacz określi, które kolano zostanie poddane prześwietleniu rentgenowskiemu do badania, preferując kolano z silniejszym bólem (<80 mm w podskali bólu WOMAC). Uzyskane zostanie zdjęcie rentgenowskie kolana wskazującego wykorzystanie techniki MTP do oceny stopnia JSW i KL. Minimalny JSW musi wynosić co najmniej 1,5 mm w przedziale przyśrodkowym i co najmniej 2,5 mm w odpowiednim przedziale bocznym przy stopniu KL 2 lub 3.

Podczas pierwszej wizyty przesiewowej pacjent powinien zostać poinstruowany, aby wstrzymał przyjmowanie leków z powodu bólu z powodu choroby zwyrodnieniowej stawów przez 7 dni w przypadku wszystkich NLPZ lub 24 godziny w przypadku acetaminofenu bezpośrednio przed wizytą wyjściową.

Podczas drugiej wizyty badany zostanie losowo przydzielony po stratyfikacji według stopnia KL. Podczas tej wizyty zostaną wykonane następujące procedury:

• VAS
• Uczestnik WOMAC otrzyma swój pierwszy krem ​​do badania lub placebo, acetaminofen 500 mg na 40 tabletek i codziennie zapisze swoje objawy.

Oceny skuteczności Pierwszorzędowy punkt końcowy VAS: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana VAS w stosunku do wartości wyjściowych. Ten punkt końcowy zostanie zmierzony podczas wizyty 2-13 (tydzień 1-12) Drugorzędowy punkt końcowy Wynik WOMAC Wynik WOMAC jest trójwymiarową, specyficzną dla choroby, samodzielną miarą stanu zdrowia, badającą klinicznie istotne, istotne objawy w obszar bólu. Pacjent odpowie na pytanie WOMAC dotyczące podskali bólu, używając skali Linkerta 0-100 podczas pierwszej wizyty przesiewowej w celu określenia kwalifikacji do włączenia do badania. Uczestnik wypełni cały kwestionariusz WOMAC podczas wizyty 2-13 (tydzień 1-12) Oceny bezpieczeństwa Zdarzenia niepożądane Badacz będzie odpowiedzialny za wykrywanie, dokumentowanie i zgłaszanie zdarzeń spełniających definicję zdarzeń niepożądanych. Definicja zdarzenia niepożądanego to jakikolwiek niekorzystny lub niezamierzony objaw (w tym klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, na przykład wysypka skórna, obrzęk), objaw lub choroba tymczasowo związana ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy jest uważana za działanie niepożądane, czy też nie zdarzenie. Każde zdarzenie niepożądane należy udokumentować w karcie pacjenta i zgłosić w formularzu zdarzenia niepożądanego.

Rezygnacja Przyczyna rezygnacji Pacjenci mogą zrezygnować z badania, jeśli zdecydują się to zrobić, w dowolnym momencie i niezależnie od przyczyny lub może to być decyzja badacza. Wszystkie wypadki muszą być udokumentowane, a badacz musi podać przyczynę.

Analiza danych i względy statystyczne Określenie wielkości próby Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana od wartości wyjściowej w wizualnej skali analogowej (VAS).Drugorzędowym punktem końcowym była skala Western Ontario McMaster (WOMAC). Te punkty końcowe mierzono co tydzień przez 9 tygodni (4 tygodnie dla każdego okresu leczenia i jeden tydzień dla okresu wypłukiwania). To badanie ma na celu wykazanie, że Plaivana® jest w stanie zmniejszyć ból (VAS), ocenę czynnościową i sztywność w porównaniu z kremem placebo. Oczekuje się, że Plaivana® zmniejszy VAS o 1,23 (co uwzględnia Minimalną Poprawę Kliniczną Ważną, MCII), a SD wyniosło 4,39. Znaczący poziom to 95% lub alfa przy 5% testu dwustronnego, a moc wykrywania różnych to 80% lub beta przy 20%. Dlatego potrzebna jest próba o wielkości 103 par pacjentów. Dodając 5% wskaźnik rezygnacji, potrzebowalibyśmy około 108 par pacjentów (108 pacjentów), aby zostali losowo przydzieleni do każdej grupy leczenia w badaniu.

N par = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2par +( Z2 1-α/2)/2] Λ= liczba kontroli:przypadek = 1 D= efekt rozmiar = różnica VAS/SDof VAS Różnica VAS, dla której istotna była minimalna poprawa kliniczna, wyniosła 1,23, a SDof VAS = 4,39, zatem wielkość próby wynosiła 103 pary Testowanie hipotezy Hipoteza zerowa do przetestowania jest taka, że ​​VAS w grupie Plaivana® nie różni się od grupa placebo.

Populacja do analizy Podstawowa analiza będzie oparta na pacjentach z populacji ITT (intent-to-treat), która obejmie wszystkich pacjentów z wyjściowymi wynikami VAS, punktacji WOMAC.

Metody statystyczne Średnią różnicę VAS w Plaivana® i placebo analizowano za pomocą testu Z, 95% CI średniej różnicy VAS. Obliczony zostanie przedział ufności średniej VAS w każdej leczonej grupie. Inne czynniki bazowe, takie jak WOMAC, wynik sztywności i acetaminofen, będą analizowane za pomocą analizy ANOVA, testu t-studenta i Chi-kwadrat McNemara. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego STATA: wersja 10. (StataCorp. 2007. Oprogramowanie statystyczne Stata: wydanie 10. College Station, Teksas: SataCorp.) Zarządzanie danymi Gromadzenie danych zostanie przeprowadzone przez pomoc badawczą przy użyciu POWŁOKI FORMULARZA REJESTRACJI DANYCH. Zarządzanie danymi klinicznymi będzie przebiegać zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej.

Etyka Proces zostanie rozpatrzony zgodnie z: Deklaracją Helsińską przyjętą przez Światowe Zgromadzenie Medyczne w czerwcu 1964 r., zmienioną w Tokio w październiku 1975 r., w Wenecji w październiku 1983 r., w Hongkongu we wrześniu 1989 r. i w Somerset West w październiku 1996 r.

Przed włączeniem podmiotu do procesu wyjaśnia się mu cele i metody procesu. Uczestnik wyraża zgodę w formie pisemnej na formularzu informacyjnym i świadomej zgody. Badacz przedłoży wymagane przepisami dokumenty zgodnie z Komisją Etyki Uniwersytetu Khon Kaen i uzyska pisemną opinię. Podmiotów nie można uwzględnić, dopóki nie zostanie zatwierdzona przez Komisję ds. Etyki.

Kontrola jakości – zapewnienie jakości Badacz odpowiedzialny za badanie zapewnia sprawną organizację i dobrą jakość badania, w szczególności jest odpowiedzialny za zgodność z protokołem, gromadzenie danych i ogólną dobrą praktykę kliniczną. Zbieranie danych będzie monitorowane w trakcie badania przez monitorujących po kontroli jakości przez badacza.