Effektstudie på symptomatisk kontroll av pasient med kneartrose mellom 14 % av Plai (Plaivana®) til placebogeler (OA knee Plai)

Artrose er den vanligste av leddgiktene, og påvirker minst 20 millioner amerikanere, et antall som forventes å dobles i løpet av de neste to tiårene. for tiden tilgjengelige medisinske behandlinger retter seg primært mot behandling av leddsmerter hos pasienter med slitasjegikt. Analgetika så vel som tradisjonelle og cyklooksygenase-2-selektive ikke-steriodale antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) har suboptimal effektivitet, og det er spørsmål om deres sikkerhet, spesielt i i lys av nylige rapporter om økt kardiovaskulær risiko.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) tilhører familien av Ingefær. Plai essensielle krem ​​har også en aktivitet på å rense H2O2 generert ved ultralydeksponering. Fortynningene på 1:2000 og 1:1000 (v:v) plai-krem presenterte H2O2-rensende aktivitet ved å redusere utslipp av DCFH-fluorescens i U937-celler, sammenlignet med cellekontrollen. Plai essensiell krem ​​hemmet produksjon av nitrogenoksid (NO) i makrofagcellelinjen (J774), sammenlignet med ubehandlede celler. Høye konsentrasjoner av plai-krem (1:1 og 1:10) var imidlertid toksiske for U937- og J744-cellelinjer. Dessuten hemmet plaikrem ved fortynninger på 1:1000 og 1:2000 COX II-aktiviteten i behandlede celler betydelig sammenlignet med de ubehandlede cellene. Tre hovedforbindelser av plai essensiell krem ​​var henholdsvis sabinen, terpinen-4-ol og (E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl) butadien. Det har vært mange studier på effekten av Plai som smertestillende og antiinflammatorisk når påføres direkte på det berørte området. De fleste av disse studiene er utført i Thailand, da det er her planten kommer fra og den brukes mye i thaimassasje og urtemedisin. Den antiinflammatoriske aktiviteten til en forbindelse funnet i Plai-ekstrakter ble vurdert og sammenlignet med aspirin og to andre mindre kjente antiinflammatoriske legemidler. Resultatene som ble oppnådd viste at den antiinflammatoriske effekten av forbindelsen (forbindelse D) hovedsakelig skjedde i den akutte fasen av betennelse. Dessuten var den antiinflammatoriske effekten av plai-olje dobbelt så kraftig som diklofenak. Plai-kremen ble vist å redusere hevelse og smerte betydelig ved atletisk ankelforstuing de første 2-3 dagene av behandlingen.

Disse funnene tyder på at lokal plaikrem er et trygt og potensielt nyttig medikament for behandling av smertefull OA i leddene, men det har ikke vært noen effektiv studie på plaikremen, nemlig Plaivana® for å lindre symptomer hos pasienter med OA kneledd før, derfor foreslås denne studien.

Emnevalg og tilbaketrekningskriterier Antall forsøkspersoner Et tilstrekkelig antall forsøkspersoner med OA i kneet vil bli screenet for å randomisere minst 100 forsøkspersoner (100 par) Studien bør gi 92 emner (92 par) evaluerbare emner, forutsatt at 10 % av fagene vil trekke seg før de har en siste vurdering i den primære utfallsvariabelen.

Mål Primært Å evaluere smertekontroll ved bruk av VAS av Plai krem ​​14 g/100 (Plaivana®) sammenlignet med placebokrem hos pasient med OA kne.

Sekundær

• For å evaluere WOMAC-skåren til pasienter i Plaivana® sammenlignet med placebogruppene.
• For å sammenligne mengden acetaminophen tablett som tas i begge grupper.
• For å sammenligne bivirkningen av Plaivana® med placebo. Undersøkelsesplan Studiedesign Dette vil være den fase III randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte cross-over studien av 12 ukers varighet. Denne studien er designet for å evaluere effekten av Plaivana® til placebo hos voksne med OA i kneet. Randomisering vil bli stratifisert ved Kellgren-Lawrence (KL) gradering (grad 2 og 3) ved bruk av røntgenstående MTP-teknikk. Totalt 100 emner (100 par av emner) er planlagt for påmelding til denne studien. Denne studien vil foregå over ca. 12 uker.

Pasienter og metoder Pasienter og studiedesign Dette var den fase III randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte cross-over studien med 12 ukers varighet designet for å evaluere effekten av Plaivana® til placebo hos voksne med OA i kneet. Totalt 100 emner (100 par av emner) er planlagt for påmelding til denne studien. Dette var en 8 ukers periode med studiebehandlingskontrollperioder (4 uker for behandling, to uker for utvasking og 4 uker for placeboperioder). Studien ble utført i samsvar med Helsinki-erklæringen, ble godkjent av Khon Kaen-universitetets etiske komité for menneskelig forskning og informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter.

Studiemedisin Den essensielle plaikremen har antiinflammatoriske og antimikrobielle effekter (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 og Tripathi 2008). Aktive kjemikalier i plaikrem er sammensatt av sabinen, alfa- og gamma-tepinener, terpinen 4-ol og (E)-1-(3,4-dimetoksyfenylbutadien (DMPBD). DMPBD har en egenskap av antiinflammatorisk aktivitet (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg i 100 g (inneholder DMPBD på …%). Dette produktet ble levert i lakkert aluminium sammenleggbart rør som inneholder 100 gram krempakning.

Behandlingstildeling og dosering Forsøkspersonene vil bli tildelt studiebehandling i henhold til randomiseringsplanen. Randomisering vil bli stratifisert etter KL-karakter (grad 2 eller 3). Ved baseline/randomiseringsbesøket vil hvert forsøksperson bli tilfeldig tildelt enten Plaivana® eller placebokremer. Plaivana® eller placebo kremer ble påført tre ganger rundt indekskneet. De 2 tommer lange kremen ble påført lokalt på huden rundt indekskneleddet, og gni kremen til den tørket. Etter påføring av kremen bør pasientene vaske hendene og ikke ta på øynene.

Blinding Dette er en dobbeltblind studie. Alle studiemedisiner vil bli blindet for etterforskerne og forsøkspersonene. Studie- og placebokremene ble tilberedt i det samme lakkerte sammenleggbare aluminiumsrøret som inneholdt 100 gram krempakning.

Produktansvar I samsvar med standardkravene må etterforskeren dokumentere mengden undersøkelseskremprodukt som er dispensert og/eller administrert til studien returnert til etterforskeren. Dokumenter om produktansvar må opprettholdes gjennom hele studiet.

Overholdelse av behandling En legemiddeldispenseringslogg vil bli opprettholdt av etterforskeren. Forsøkspersonene vil bli instruert ved baseline-besøket om å registrere datoene de påførte kremen fra hvert lakkert aluminiums sammenleggbart rør og å ta med seg tuben på studiebesøksdagene. Emnets overholdelse vil bli vurdert basert på vekten av returrøret, som vil bli samlet inn og registrert i dataregistreringsskjemaet. Forsøkspersonen vil bli bedt om å fylle ut et dagbokkort for å registrere daglige påføringsdoser av kremen.

Samtidige medisiner og ikke-medikamentelle terapier. Forsøkspersonen ble bedt om å fylle ut et dagbokkort for å registrere daglige påføringsdoser av kremen. Forsøkspersonen ble bedt om å fylle ut en dagbok for å registrere opptak og endringer i samtidig behandling under studien, inkludert smertestillende medisiner eller kosttilskudd for OA-relaterte smerter. Forsøkspersoner fikk lov til å ta paracetamol (500 mg) tre ganger eller to tabletter mot smerte hver 4.-6. time. Andre aktuelle analgetika, NSAID og COX-2-hemmere er forbudt. Alle samtidige medisiner eller kosttilskudd tatt under studien ble også registrert.

Under utvaskingsperioden fikk forsøkspersonene bare ta paracetamol mot OA-smerter i 7 dager. Forsøkspersonene førte skriftlige dagbøker for å registrere dosering av medisiner og kosttilskudd for OA-assosiert smerte.

STUDIEVURDERING OG PROSEDYRER Forsøkspersonene forventes å delta på klinikken minimum 6 ganger over en periode på omtrent 12 uker. Studien består av 7 faser: screening, behandling, oppfølging, utvasking, screening, behandling og oppfølging.

Studieundersøkelsen vil diskutere med hvert emne i detalj om studiemålene, dets krav og dets begrensninger.

Det første screeningbesøket vil inkludere en formell gjennomgang av den fullstendige sykehistorien, alle samtidige medisiner, samtidige sykdommer, medisiner tatt i løpet av den siste måneden og alle medisiner som er interessert i eksklusjonskriteriene, og andre kvalifikasjonskrav for studien, inkludert kontraindikasjon for plaikrem .

Kvalifisert forsøksperson vil videre bli bestemt av eksklusjonskriterier som alvorlig smerte definert som over 80 mm på 100 mm VAS-skalaen for smerte, som identifisert av forsøkspersonens respons på WOMAC-smerteunderskalaen.

Hvis OA er tilstede i begge knær, vil etterforskeren identifisere hvilket kne som skal røntgenfotograferes for studieinnlegget, med preferanse for kneet med mer alvorlig smerte (<80 mm på WOMAC-smerteunderskalaen) Et røntgenbilde av indekskneet vil bli tatt ved å bruke MTP-teknikken for å evaluere JSW- og KL-karakter. Minimum JSW må være minst 1,5 mm i det mediale rommet og minst 2,5 mm i det tilsvarende siderommet med KL-graden 2 eller 3.

Ved første screeningbesøk bør pasienten instrueres om å holde tilbake OA-medisiner for smerte i 7 dager for alle NSAIDs eller 24 timer for acetaminophen rett før baseline-besøket.

Ved 2. besøk vil emnet bli randomisert etter stratifisering etter KL-karakter. Dette besøket vil følgende prosedyrer bli fullført:

• VAS
• WOMAC-personen vil motta sin første studie eller placebokrem, acetaminophen 500 mg for 40 tabletter og daglig registrere symptomene sine.

Effektvurderinger Primært endepunkt VAS: Det primære endepunktet er endringen fra baseline i VAS. Dette endepunktet vil bli målt ved besøk 2-13 (uke 1-12) Sekundært endepunkt WOMAC-score WOMAC-skåren er et tredimensjonalt, sykdomsspesifikt, selvadministrert helsestatusmål, som undersøker klinisk viktige, fagrelevante symptomer i område med smerte. Forsøkspersonen vil svare på WOMAC-spørsmål på smertesubskalaen, ved å bruke Linkert-skalaen 0-100 ved første screeningbesøk for å avgjøre om de er kvalifisert for inkludering i studien. Forsøkspersonen vil fylle ut hele WOMAC-spørreskjemaet under besøk 2-13 (uke 1-12) Sikkerhetsvurderinger Bivirkninger Utforskeren vil være ansvarlig for å oppdage, dokumentere og rapportere hendelser som oppfyller definisjonen av uønskede hendelser. Definisjon av en uønsket hendelse er ethvert ugunstig eller utilsiktet tegn (inkludert et klinisk signifikant unormalt laboratoriefunn, for eksempel hudutslett, hevelse), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruk av et legemiddel, enten det anses som en uønsket eller ikke. hendelse. Enhver bivirkning skal dokumenteres på pasientskjemaet og rapporteres på bivirkningsskjemaet.

Frafall Årsak til frafall Pasientene kan droppe ut av studien hvis de bestemmer seg for det, når som helst og uavhengig av årsak, eller dette kan være utrederens beslutning. Alt frafall skal dokumenteres og utreder må oppgi årsak.

Dataanalyse og statistiske betraktninger Bestemmelse av prøvestørrelse Det primære endepunktet var endringen fra baseline i visuell analog skala (VAS). Det sekundære endepunktet var Western Ontario McMaster-score (WOMAC). Disse endepunktene ble målt hver uke i 9 uker (4 uker for hver behandlingsperiode og en uke for utvaskingsperiode). Denne studien er fast bestemt på å demonstrere at Plaivana® er i stand til å redusere smerte (VAS), funksjonell poengsum og stivhet sammenlignet med placebokrem. Det forventes at Plaivana® vil redusere VAS med 1,23 (som anser Minimal Clinical Improvement Important, MCII) og SD var 4,39. Det signifikante nivået er 95 % eller alfa ved 5 % av tosidig test og kraften for å oppdage forskjellige er 80 % eller beta ved 20 %. Derfor er prøvestørrelsen på 103 par pasienter nødvendig. Hvis vi legger til 5 % frafall, vil vi trenge omtrent 108 pasientpar (108 pasienter) for å bli randomisert til hver behandlingsgruppe i studien.

N par = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2par +( Z2 1-α/2)/2] Λ= antall kontroller:case = 1 D= Effekt størrelse =VAS-forskjell/SDav VAS VAS-forskjellen som var viktig med minimal klinisk forbedring var 1,23 og SDav VAS = 4,39, derfor var prøvestørrelsen 103 par Hypotesetesting Nullhypotesen som skal testes er at VAS i Plaivana®-gruppen ikke er forskjellig fra placebogruppen.

Analysepopulasjon Den primære analysen vil være basert på pasienter på intent-to-treat (ITT) populasjon, som vil inkludere alle pasienter med baseline resultater av VAS, WOMAC score.

Statistiske metoder Gjennomsnittlig forskjell av VAS i Plaivana® og placebo analyseres ved Z-test, 95 % KI av gjennomsnittlig forskjell for VAS. Det sikre intervallet for gjennomsnittet av VAS i hver behandlingsgruppe vil bli beregnet. Andre grunnlinjefaktorer som WOMAC, Stivhetsscore og paracetamol som brukes vil være analyser av ANOVA, student T-test og Mc Nemars Chi-square. Alle statistiske analyser ble utført ved å bruke STATA Statistical Software: Release 10th. (StataCorp. 2007. Stata Statistical Software: Utgivelse 10. College Station, TX: SataCorp.) Databehandling Datainnsamlingen vil bli gjort ved hjelp av forskningsassistanse ved bruk av DATA RECORD FORM SHEATH. Klinisk databehandling vil utføres i henhold til retningslinjene for god klinisk praksis.

Etikk Rettssaken vil bli vurdert i samsvar med: Helsinki-erklæringen vedtatt av Verdens medisinske forsamling i juni 1964, endret i Tokyo i oktober 1975, i Venezia i oktober 1983 i Hong Kong i september 1989 og i Somerset West i oktober 1996.

Før et emne som inngår i prøven, blir forsøkets mål og metoder forklart for forsøkspersonen. Forsøkspersonen gir sitt skriftlige samtykke på et informasjons- og informert samtykkeskjema. Etterforskeren vil sende inn dokumentene som kreves av forskriften i henhold til etikkkomiteen ved Khon Kaen University og vil innhente deres mening skriftlig. Emner kan ikke inkluderes før godkjenning fra Etikkkomiteen er mottatt.

Kvalitetskontroll-Kvalitetssikring Undersøkeren som er ansvarlig for studien sikrer effektiv organisering og god kvalitet på studien, særlig er han ansvarlig for protokolloverholdelse, datainnsamling og god klinisk praksis generelt. Datainnsamlingen vil bli overvåket gjennom hele studien av monitorene etter kvalitetskontroll av etterforskeren.