Studio di efficacia sul controllo sintomatico di pazienti con artrosi del ginocchio tra il 14% di gel Plai (Plaivana®) e placebo (OA knee Plai)

L'osteoartrite è la più comune delle artriti, che colpisce almeno 20 milioni di americani, un numero che dovrebbe raddoppiare nei prossimi due decenni. le terapie mediche attualmente disponibili si rivolgono principalmente al trattamento del dolore articolare nei pazienti con osteoartrosi. Gli analgesici così come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) tradizionali e selettivi per la cicloossigenasi-2 hanno un'efficacia subottimale e vi è qualche dubbio sulla loro sicurezza, specialmente in alla luce delle recenti segnalazioni di aumento del rischio cardiovascolare.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) appartiene alla famiglia Ginger. La crema essenziale Plai ha anche un'attività di evacuazione dell'H2O2 generata dall'esposizione agli ultrasuoni. Le diluizioni di 1:2.000 e 1:1.000 (v:v) di plai cream presentavano attività di scavenging di H2O2 riducendo le emissioni di fluorescenza DCFH all'interno delle cellule U937, rispetto al controllo cellulare. La crema essenziale Plai ha inibito la produzione di ossido nitrico (NO) nella linea cellulare dei macrofagi (J774), rispetto alle cellule non trattate. Tuttavia, alte concentrazioni di plai cream (1:1 e 1:10) erano tossiche per le linee cellulari U937 e J744. Inoltre, plai cream a diluizioni di 1:1.000 e 1:2.000, ha inibito significativamente l'attività di COX II nelle cellule trattate rispetto alle cellule non trattate. Tre composti principali della crema essenziale di plai erano rispettivamente sabinene, terpinen-4-olo e (E)-1-(3,4-dimetossifenil) butadiene. Sono stati condotti molti studi sull'efficacia di Plai come analgesico e antinfiammatorio quando applicato direttamente sulla zona interessata. La maggior parte di questi studi è stata condotta in Thailandia, poiché è da qui che la pianta ha origine ed è ampiamente utilizzata nei massaggi thailandesi e nella fitoterapia. L'attività antinfiammatoria di un composto trovato negli estratti di Plai è stata valutata e confrontata con l'aspirina e altri due farmaci antinfiammatori meno conosciuti. I risultati ottenuti hanno mostrato che l'effetto antinfiammatorio del composto (composto D) si verificava principalmente nella fase acuta dell'infiammazione. Inoltre, l'effetto antinfiammatorio del plai oil era due volte più potente del Diclofenac. La crema Plai ha dimostrato di ridurre significativamente il gonfiore e il dolore nella distorsione della caviglia atletica nei primi 2-3 giorni del trattamento.

Questi risultati suggeriscono che la crema plai topica è un farmaco sicuro e potenzialmente utile per il trattamento dell'artrosi dolorosa delle articolazioni, tuttavia, non sono stati condotti studi efficaci sulla crema plai, vale a dire Plaivana® per alleviare i sintomi in pazienti con artroartrosi del ginocchio prima, pertanto, questo studio è proposto.

Selezione dei soggetti e criteri di ritiro Numero di soggetti Verrà sottoposto a screening un numero sufficiente di soggetti con OA del ginocchio per randomizzare almeno 100 soggetti (100 coppie) Lo studio dovrebbe fornire 92 soggetti (92 coppie) soggetti valutabili, assumendo che il 10% dei soggetti si ritirerà prima di avere un'ultima valutazione nella variabile di esito primario.

Obiettivi Primari Valutare il controllo del dolore utilizzando la VAS della crema Plai 14 gm/100 (Plaivana®) rispetto alla crema placebo in pazienti con OA del ginocchio.

Secondario

• Per valutare il punteggio WOMAC dei pazienti nel Plaivana® rispetto ai gruppi placebo.
• Per confrontare la quantità di compressa di paracetamolo presa in entrambi i gruppi.
• Per confrontare l'effetto collaterale di Plaivana® con il placebo. Progetto dello studio sul piano sperimentale Questo sarà lo studio incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase III della durata di 12 settimane. Questo studio è progettato per valutare l'efficacia di Plaivana® rispetto al placebo, negli adulti con OA del ginocchio. La randomizzazione sarà stratificata in base alla classificazione Kellgren-Lawrence (KL) (grado 2 e 3) utilizzando la tecnica MTP in piedi ai raggi X. È previsto l'arruolamento in questo studio di un totale di 100 soggetti (100 coppie di soggetti). Questo studio sarà condotto per circa 12 settimane.

Pazienti e metodi Pazienti e disegno dello studio Questo era lo studio cross-over di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane progettato per valutare l'efficacia di Plaivana® rispetto al placebo, in adulti con OA del ginocchio. È previsto l'arruolamento in questo studio di un totale di 100 soggetti (100 coppie di soggetti). Questo è stato un periodo di 8 settimane di periodi di controllo del trattamento in studio (4 settimane per il trattamento, due settimane per il periodo di wash-out e 4 settimane per i periodi con placebo). Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, è stato approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Umana dell'Università di Khon Kaen e il consenso informato è stato ottenuto da tutti i pazienti.

Farmaco in studio La crema plai essenziale ha effetti antinfiammatori e antimicrobici (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 e Tripathi 2008). Le sostanze chimiche attive della crema plai sono composte da sabinene, alfa e gamma tepineni, terpinen 4-olo e (E)-1-(3,4-dimetossifenilbutadiene (DMPBD). Il DMPBD ha una proprietà di attività antinfiammatoria (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg in 100 g (contiene DMPBD di …%). Questo prodotto è stato fornito in un tubo pieghevole di alluminio laccato contenente una confezione color crema da 100 grammi.

Assegnazione del trattamento e dosaggio I soggetti saranno assegnati al trattamento in studio secondo il programma di randomizzazione. La randomizzazione sarà stratificata per grado KL (grado 2 o 3). Alla visita di riferimento/randomizzazione, ogni soggetto verrà assegnato in modo casuale a Plaivana® o creme placebo. Le creme Plaivana® o placebo sono state applicate tre volte intorno al ginocchio indice. La crema lunga 2 pollici è stata applicata localmente sulla pelle attorno all'articolazione del ginocchio indice, quindi strofinando la crema fino a quando non si è asciugata. Dopo aver applicato la crema, i pazienti devono lavarsi le mani e non toccarsi gli occhi.

Blinding Questo è uno studio in doppio cieco. Tutti i farmaci dello studio saranno ciechi per gli investigatori e i soggetti. Le creme studio e placebo sono state preparate nello stesso tubo pieghevole in alluminio laccato contenente una confezione di crema da 100 grammi.

Responsabilità del prodotto In conformità con i requisiti standard, lo sperimentatore deve documentare la quantità di crema sperimentale erogata e/o somministrata allo studio e restituita allo sperimentatore. I registri di responsabilità del prodotto devono essere mantenuti durante tutto il corso dello studio.

Conformità al trattamento Lo sperimentatore manterrà un registro di erogazione del farmaco. I soggetti verranno istruiti alla visita di riferimento per registrare le date in cui hanno applicato la crema da ciascun tubo pieghevole in alluminio laccato e portare con sé il tubo nei giorni della visita di studio. La conformità del soggetto sarà valutata in base al peso del tubo di ritorno, che sarà raccolto e registrato nel modulo di registrazione dei dati. Al soggetto verrà chiesto di completare una scheda diario per catturare quotidianamente le dosi di applicazione della crema.

Farmaci concomitanti e terapie non farmacologiche Al soggetto è stato chiesto di compilare un diario per registrare le dosi giornaliere di applicazione della crema. Al soggetto è stato chiesto di completare un diario per registrare le prese e i cambiamenti nella terapia concomitante durante lo studio, inclusi antidolorifici o supplementi nutrizionali per il dolore correlato all'OA. Ai soggetti è stato permesso di assumere paracetamolo (500 mg) tre volte o due compresse per il dolore ogni 4-6 ore. Altri analgesici topici, FANS e inibitori della COX-2 sono proibiti. Sono stati registrati anche tutti i farmaci concomitanti o gli integratori alimentari assunti durante lo studio.

Durante il periodo di wash-out, ai soggetti è stato permesso di assumere solo paracetamolo per il dolore da OA per 7 giorni. I soggetti mantenevano diari scritti per registrare il dosaggio di farmaci e supplementi nutrizionali per il dolore associato all'OA.

VALUTAZIONE E PROCEDURE DELLO STUDIO I soggetti dovranno frequentare la clinica almeno 6 volte per un periodo di circa 12 settimane. Lo studio si compone di 7 fasi: screening, trattamento, follow-up, washout, screening, trattamento e follow-up.

L'indagine di studio discuterà con ciascun soggetto in dettaglio gli obiettivi dello studio, i suoi requisiti e le sue restrizioni.

La prima visita di screening includerà una revisione formale della storia medica completa, tutti i farmaci concomitanti, le malattie concomitanti, i farmaci assunti nell'ultimo mese e tutti i farmaci interessati ai criteri di esclusione e altri requisiti di ammissibilità per lo studio inclusa la controindicazione per la crema plai .

Il soggetto idoneo sarà ulteriormente determinato in base a criteri di esclusione come dolore severo definito come superiore a 80 mm sulla scala VAS da 100 mm per il dolore, come identificato dalla risposta del soggetto alla sottoscala del dolore WOMAC.

Se l'OA è presente in entrambe le ginocchia, lo sperimentatore identificherà quale ginocchio sarà sottoposto a raggi X per l'ingresso nello studio, con preferenza per il ginocchio con dolore più grave (<80 mm sulla sottoscala del dolore WOMAC) Si otterrà una radiografia del ginocchio indice utilizzando la tecnica MTP per valutare il grado JSW e KL. Il JSW minimo deve essere di almeno 1,5 mm nel compartimento mediale e di almeno 2,5 mm nel corrispondente compartimento laterale con grado KL di 2 o 3.

Alla prima visita di screening, il soggetto deve essere istruito a sospendere i farmaci per l'OA per il dolore per 7 giorni per tutti i FANS o 24 ore per il paracetamolo immediatamente prima della visita di riferimento.

Alla seconda visita il soggetto sarà randomizzato seguendo la stratificazione per grado KL. Questa visita, le seguenti procedure saranno completate:

• VAS
• Il soggetto WOMAC riceverà il suo primo studio o crema placebo, paracetamolo 500 mg per 40 compresse e registrerà quotidianamente i propri sintomi.

Valutazioni di efficacia Endpoint primario VAS: l'endpoint primario è il cambiamento rispetto al basale in VAS. Questo endpoint sarà misurato alla visita 2-13 (settimana 1-12) Endpoint secondario Punteggio WOMAC Il punteggio WOMAC è una misura dello stato di salute tridimensionale, specifica per la malattia, autosomministrata, che sonda i sintomi clinicamente importanti e rilevanti per il soggetto nel zona del dolore. Il soggetto risponderà alla domanda WOMAC sulla sottoscala del dolore, utilizzando la scala Linkert 0-100 alla prima visita di screening per determinare l'idoneità all'inclusione nello studio. Il soggetto completerà l'intero questionario WOMAC durante la visita 2-13 (settimana 1-12) Valutazioni sulla sicurezza Eventi avversi Lo sperimentatore sarà responsabile di rilevare, documentare e segnalare eventi che soddisfano la definizione di eventi avversi. La definizione di evento avverso è qualsiasi segno sfavorevole o non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale clinicamente significativo, ad esempio, eruzione cutanea, gonfiore), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un medicinale, considerato o meno come un evento avverso evento. Qualsiasi evento avverso deve essere documentato sulla cartella clinica del paziente e riportato sul modulo degli eventi avversi.

Abbandoni Motivo dell'abbandono I pazienti possono abbandonare lo studio se decidono di farlo, in qualsiasi momento e indipendentemente dal motivo, o questa può essere la decisione dello sperimentatore. Tutti gli abbandoni devono essere documentati e l'investigatore deve fornire il motivo.

Analisi dei dati e considerazioni statistiche Determinazione della dimensione del campione L'endpoint primario era il cambiamento rispetto al basale nella scala analogica visiva (VAS). L'endpoint secondario era il punteggio Western Ontario McMaster (WOMAC). Questi endpoint sono stati misurati ogni settimana per 9 settimane (4 settimane per ogni periodo di trattamento e una settimana per il periodo di washout). Questo studio è determinato a dimostrare che Plaivana® è in grado di ridurre il dolore (VAS), il punteggio funzionale e il punteggio di rigidità rispetto alla crema placebo. Si prevede che Plaivana® ridurrà la VAS di 1,23 (che considera importante il miglioramento clinico minimo, MCII) e la SD era di 4,39. Il livello significativo è del 95% o alfa al 5% del test su due lati e la potenza per rilevare diversi è dell'80% o beta al 20%. Pertanto, è necessaria la dimensione del campione di 103 coppie di pazienti. Aggiungendo il tasso di abbandono del 5%, avremmo bisogno di circa 108 coppie di pazienti (108 pazienti) da randomizzare in ciascun gruppo di trattamento nello studio.

N coppie = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2coppia +( Z2 1-α/2)/2] Λ= numero di controlli:caso = 1 D= Effetto dimensione =differenza VAS/DS di VAS La differenza VAS per il miglioramento clinico minimo importante era 1,23 e SD di VAS = 4,39, quindi la dimensione del campione era di 103 coppie Verifica dell'ipotesi L'ipotesi nulla da testare è che la VAS nel gruppo Plaivana® non sia diversa da il gruppo placebo.

Popolazione dell'analisi L'analisi primaria si baserà sui pazienti della popolazione intent-to-treat (ITT), che includerà tutti i pazienti con risultati al basale di VAS, punteggio WOMAC.

Metodi statistici La differenza media di VAS in Plaivana® e placebo deve essere analizzata mediante test Z, IC 95% della differenza media di VAS. Verrà calcolato l'intervallo di confidenza della media della VAS in ciascun gruppo di trattamento. Altri fattori di base come WOMAC, punteggio di rigidità e paracetamolo utilizzati saranno analizzati mediante ANOVA, test T di Student e Chi-quadrato di Mc Nemar. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando STATA Statistical Software: Release 10th. (StataCorp. 2007. Software statistico Stata: versione 10a. College Station, Texas: SataCorp.) Gestione dei dati La raccolta dei dati sarà effettuata mediante l'assistenza alla ricerca utilizzando il DATA RECORD FORM SHEATH. La gestione dei dati clinici funzionerà in conformità con le linee guida di buona pratica clinica.

Etica Il processo sarà considerato in accordo con: La Dichiarazione di Helsinki adottata dalla World Medical Assembly nel giugno 1964, emendata a Tokyo nell'ottobre 1975, a Venezia nell'ottobre 1983 a Hong Kong nel settembre 1989 e a Somerset West nell'ottobre 1996.

Di fronte a un soggetto inserito nel processo, gli vengono spiegate le finalità e le modalità del processo. Il soggetto presta il proprio consenso per iscritto su informativa e modulo di consenso informato. L'investigatore presenterà i documenti richiesti dal regolamento secondo il Comitato Etico dell'Università di Khon Kaen e otterrà il suo parere per iscritto. I soggetti non possono essere inclusi fino a quando non è stata ricevuta l'approvazione del Comitato Etico.

Controllo di qualità-Assicurazione di qualità Il ricercatore responsabile dello studio garantisce l'organizzazione efficiente e la buona qualità dello studio, in particolare è responsabile della conformità al protocollo, della raccolta dei dati e della buona pratica clinica in generale. La raccolta dei dati sarà monitorata durante lo studio dai monitor dopo il controllo di qualità da parte dello sperimentatore.