Исследование эффективности симптоматического контроля у пациента с остеоартритом коленного сустава между 14% Plai (Plaivana®) и плацебо-гелями (OA knee Plai)

Остеоартрит является наиболее распространенным из артритов, от него страдает не менее 20 миллионов американцев, и ожидается, что это число удвоится в течение следующих двух десятилетий. Доступные в настоящее время медицинские методы лечения в первую очередь направлены на лечение боли в суставах у пациентов с остеоартритом. Анальгетики, а также традиционные и циклооксигеназо-2-селективные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают субоптимальной эффективностью, и есть некоторые сомнения в их безопасности, особенно при в свете недавних сообщений о повышенном сердечно-сосудистом риске.

Плай (Zingiber cassumunar Roxb.) относится к семейству имбирных. Эфирный крем Plai также обладает активностью по удалению H2O2, образующегося при воздействии ультразвука. Разведения 1:2000 и 1:1000 (объем:объем) крема плай проявляли активность по очистке от H2O2 за счет снижения эмиссии флуоресценции DCFH в клетках U937 по сравнению с контрольными клетками. Эфирный крем Plai ингибировал выработку оксида азота (NO) в клеточной линии макрофагов (J774) по сравнению с необработанными клетками. Однако высокие концентрации сливок (1:1 и 1:10) были токсичными для клеточных линий U937 и J744. Кроме того, сливки плаи в разведениях 1:1000 и 1:2000 значительно ингибировали активность ЦОГ II в обработанных клетках по сравнению с необработанными клетками. Тремя основными соединениями эфирного крема плаи были сабинен, терпинен-4-ол и (Е)-1-(3,4-диметоксифенил)бутадиен соответственно. Было проведено множество исследований эффективности плаи как обезболивающего и противовоспалительного средства при наносится непосредственно на пораженный участок. Большинство этих исследований было проведено в Таиланде, так как именно здесь растение происходит и широко используется в тайском массаже и фитотерапии. Противовоспалительную активность соединения, обнаруженного в экстрактах Plai, оценивали и сравнивали с аспирином и двумя другими менее известными противовоспалительными препаратами. Полученные результаты показали, что противовоспалительный эффект соединения (соединение D) в основном проявлялся в острой фазе воспаления. При этом противовоспалительное действие масла плаи было в два раза сильнее, чем у диклофенака. Было показано, что крем Plai значительно уменьшает отек и боль при растяжении связок голеностопного сустава в первые 2-3 дня лечения.

Эти данные свидетельствуют о том, что крем для местного применения является безопасным и потенциально полезным лекарственным средством для лечения болезненного остеоартрита суставов, однако ранее не проводилось эффективных исследований крема для облегчения симптомов у пациентов с остеоартритом коленного сустава, а именно Plaivana®. поэтому предлагается это исследование.

Критерии отбора и исключения субъектов Число субъектов Будет проведен скрининг достаточного количества субъектов с ОА коленного сустава для рандомизации не менее 100 субъектов (100 пар). испытуемых откажутся от участия до того, как получат последнюю оценку по основной переменной результата.

Цели Основная Оценка контроля боли с помощью ВАШ крема Plai 14 г/100 (Plaivana®) по сравнению с кремом плацебо у пациента с ОА коленного сустава.

Среднее

• Оценить балл WOMAC пациентов, принимавших Plaivana®, по сравнению с группами плацебо.
• Сравнить количество принимаемых таблеток ацетаминофена в обеих группах.
• Сравнить побочный эффект Плайваны® с плацебо. Исследовательская плоскость План исследования Это будет рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование III фазы продолжительностью 12 недель. Это исследование предназначено для оценки эффективности Plaivana® по сравнению с плацебо у взрослых с ОА коленного сустава. Рандомизация будет стратифицирована по шкале Келлгрена-Лоуренса (KL) (2 и 3 класс) с использованием рентгенологического метода MTP в положении стоя. Всего в этом исследовании планируется включить 100 субъектов (100 пар субъектов). Это исследование будет проводиться в течение примерно 12 недель.

Пациенты и методы Пациенты и дизайн исследования Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование III фазы продолжительностью 12 недель, предназначенное для оценки эффективности препарата Плайвана® по сравнению с плацебо у взрослых с ОА коленного сустава. Всего в этом исследовании планируется включить 100 субъектов (100 пар субъектов). Это был 8-недельный период исследуемого лечения-контроля (4 недели для лечения, две недели для вымывания и 4 недели для периодов плацебо). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией, было одобрено Комитетом по этике исследований человека Университета Хон Каен, и от всех пациентов было получено информированное согласие.

Исследуемое лекарство Незаменимый крем плаи обладает противовоспалительным и противомикробным действием (Wasuwat, 1989, Giwanon, 2000, Pithayanukul, 2007 и Tripathi, 2008). Активные химические вещества крема плай состоят из сабинена, альфа- и гамма-тепиненов, терпинен-4-ола и (Е)-1-(3,4-диметоксифенилбутадиена (ДМФБД). DMPBD обладает свойством противовоспалительной активности (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Плавина® 40 мг в 100 г (содержит ДМФБД …%). Этот продукт поставлялся в складной тубе из лакированного алюминия, содержащей 100-граммовую упаковку крема.

Назначение лечения и дозировка Субъектам будет назначено лечение в соответствии с графиком рандомизации. Рандомизация будет стратифицирована по степени KL (уровень 2 или 3). Во время исходного визита/посещения для рандомизации каждый субъект будет случайным образом назначен либо крему Plaivana®, либо крему плацебо. Кремы Plaivana® или плацебо наносили три раза вокруг указательного колена. Крем длиной 2 дюйма наносили местно на кожу вокруг указательного коленного сустава, затем крем втирали, пока он не высохнет. После нанесения крема пациентам следует вымыть руки и не трогать глаза.

Ослепление Это двойное слепое исследование. Все исследуемые препараты не будут доступны исследователям и испытуемым. Исследуемый крем и крем плацебо готовили в одной и той же складной тубе из лакированного алюминия, содержащей 100-граммовую упаковку крема.

Ответственность за продукт В соответствии со стандартными требованиями исследователь должен задокументировать количество исследуемого крема, выданного и/или введенного для исследования, возвращенного исследователю. Записи об учете продукции должны вестись в течение всего периода исследования.

Соблюдение режима лечения Исследователь ведет журнал выдачи лекарств. Субъекты будут проинструктированы во время базового визита записывать даты, когда они наносили крем из каждого складного лакированного алюминиевого тюбика, и приносить тюбик с собой в дни посещения исследования. Соответствие субъекта будет оцениваться на основе веса возвращаемой трубки, который будет собран и записан в форме регистрации данных. Субъекта попросят заполнить дневник, чтобы фиксировать ежедневные дозы крема.

Сопутствующие лекарственные препараты и немедикаментозная терапия Субъекта попросили заполнить дневник, чтобы зафиксировать ежедневные дозы крема. Субъекта попросили заполнить дневник, чтобы зафиксировать результаты и изменения в сопутствующей терапии во время исследования, включая обезболивающие или пищевые добавки при боли, связанной с ОА. Субъектам разрешалось принимать ацетаминофен (500 мг) три раза или по две таблетки от боли каждые 4-6 часов. Другие местные анальгетики, НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 запрещены. Также регистрировались все сопутствующие лекарства или пищевые добавки, принимаемые во время исследования.

В течение периода вымывания субъектам разрешалось принимать только ацетаминофен при боли при ОА в течение 7 дней. Субъекты вели письменные дневники, чтобы записывать дозировку лекарств и пищевых добавок при боли, связанной с ОА.

ОЦЕНКА И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Ожидается, что субъекты посетят клинику не менее 6 раз в течение примерно 12 недель. Исследование состоит из 7 фаз: скрининг, лечение, последующее наблюдение, вымывание, скрининг, лечение и последующее наблюдение.

В ходе исследования с каждым субъектом будут подробно обсуждаться цели исследования, его требования и ограничения.

1-й скрининговый визит будет включать в себя формальный обзор полной истории болезни, всех одновременных лекарств, сопутствующих заболеваний, лекарств, принимаемых в течение последнего месяца, и всех лекарств, заинтересованных в критериях исключения, а также других требований приемлемости для исследования, включая противопоказания для крема Plai. .

Приемлемый субъект будет дополнительно определяться критериями исключения, такими как сильная боль, определяемая как более 80 мм по 100-мм шкале ВАШ для боли, что определяется реакцией субъекта на подшкалу боли WOMAC.

Если ОА присутствует в обоих коленях, исследователь определит, какое колено будет рентгенологически для включения в исследование, отдавая предпочтение колену с более сильной болью (<80 мм по подшкале боли WOMAC). Будет получена рентгенограмма индексного колена. с использованием метода MTP для оценки оценок JSW и KL. Минимальный размер JSW должен составлять не менее 1,5 мм в медиальном отделе и не менее 2,5 мм в соответствующем латеральном отделе при степени KL 2 или 3.

При 1-м посещении скрининга субъект должен быть проинструктирован о воздержании от обезболивающих препаратов ОА в течение 7 дней для всех НПВП или 24 часов для ацетаминофена непосредственно перед исходным визитом.

При 2-м посещении субъекты будут рандомизированы после стратификации по степени KL. В ходе этого визита будут выполнены следующие процедуры:

• ДВА
• Субъект WOMAC будет получать свой первый крем для исследования или плацебо, ацетаминофен 500 мг на 40 таблеток и ежедневно записывать свои симптомы.

Оценка эффективности Первичная конечная точка ВАШ: Первичной конечной точкой является изменение ВАШ по сравнению с исходным уровнем. Эта конечная точка будет измеряться при посещении 2–13 (неделя 1–12). Вторичная конечная точка. Оценка WOMAC. область боли. Субъект ответит на вопрос WOMAC о субшкале боли, используя шкалу Линкерта 0–100 при скрининге 1-го визита, чтобы определить право на включение в исследование. Субъект заполнит всю анкету WOMAC во время визита 2-13 (неделя 1-12) Оценка безопасности Нежелательные явления Исследователь будет нести ответственность за выявление, документирование и отчетность о явлениях, которые соответствуют определению неблагоприятных явлений. Определение нежелательного явления – это любой неблагоприятный или непреднамеренный признак (включая клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, например, кожная сыпь, отек), симптом или заболевание, временно связанные с применением лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно нежелательным. событие. Любое нежелательное явление должно быть задокументировано в карте пациента и сообщено в Форме нежелательного явления.

Исключение Причина исключения Пациенты могут выйти из исследования, если они решат это сделать, в любое время и независимо от причины, или это может быть решение исследователя. Все исключения должны быть задокументированы, и исследователь должен указать причину.

Анализ данных и статистические соображения Определение размера выборки Первичной конечной точкой было изменение визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) по сравнению с исходным уровнем. Вторичной конечной точкой была оценка по шкале Макмастера в Западном Онтарио (WOMAC). Эти конечные точки измерялись каждую неделю в течение 9 недель (4 недели для каждого периода лечения и одна неделя для периода вымывания). Это исследование направлено на то, чтобы продемонстрировать, что Plaivana® способен уменьшать боль (ВАШ), функциональный показатель и показатель жесткости по сравнению с кремом плацебо. Ожидается, что Плайвана® снизит ВАШ на 1,23 (при этом важно учитывать минимальное клиническое улучшение, MCII), а стандартное отклонение составило 4,39. Значимый уровень составляет 95% или альфа при 5% двустороннего теста, а мощность для обнаружения различий составляет 80% или бета при 20%. Поэтому необходим размер выборки 103 пары пациентов. Прибавив 5% отсева, нам потребуется примерно 108 пар пациентов (108 пациентов), которые будут рандомизированы в каждую группу лечения в исследовании.

N пар = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2pair +( Z2 1-α/2)/2] Λ= количество контролей: случай = 1 D= эффект размер = разница по ВАШ/SD по ВАШ. Разница по ВАШ, для которой важно минимальное клиническое улучшение, составила 1,23, а SD по ВАШ = 4,39, следовательно, размер выборки составил 103 пары. группа плацебо.

Популяция для анализа Первичный анализ будет основан на популяции пациентов, намеренных лечиться (ITT), которая будет включать всех пациентов с исходными результатами ВАШ и оценкой WOMAC.

Статистические методы. Средние различия по ВАШ в препарате Плайвана® и плацебо анализировали с помощью Z-критерия, 95% ДИ среднего значения по ВАШ. Будет рассчитан доверительный интервал среднего значения ВАШ в каждой группе лечения. Другие исходные факторы, такие как WOMAC, показатель жесткости и используемый ацетаминофен, будут анализироваться с помощью ANOVA, Т-критерия Стьюдента и критерия Хи-квадрат Мак-Немара. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения STATA Statistical Software: Release 10th. (СтатаКорп. 2007. Статистическое программное обеспечение Stata: выпуск 10-й. Колледж-Стейшн, Техас: SataCorp.) Управление данными Сбор данных будет осуществляться с помощью исследовательской помощи с использованием ФОРМА ЗАПИСИ ДАННЫХ. Управление клиническими данными будет осуществляться в соответствии с Руководством по надлежащей клинической практике.

Этика Суд будет рассматриваться в соответствии с: Хельсинкской декларацией, принятой Всемирной медицинской ассамблеей в июне 1964 г., с поправками, внесенными в Токио в октябре 1975 г., в Венеции в октябре 1983 г., в Гонконге в сентябре 1989 г. и в Сомерсет-Уэст в октябре 1996 г.

Перед включением испытуемого в исследование ему объясняются цели и методы исследования. Субъект дает свое согласие в письменной форме на форме информации и информированного согласия. Исследователь представит документы, требуемые правилами в соответствии с положениями Комитета по этике Университета Кхон Каен, и получит их мнение в письменной форме. Субъекты не могут быть включены до тех пор, пока не будет получено одобрение Комитета по этике.

Контроль качества – Обеспечение качества Исследователь, отвечающий за исследование, обеспечивает эффективную организацию и хорошее качество исследования, в частности, он отвечает за соблюдение протокола, сбор данных и надлежащую клиническую практику в целом. Сбор данных будет контролироваться на протяжении всего исследования наблюдателями после проверки качества исследователем.