Estudo de Eficácia no Controle Sintomático de Pacientes com Osteoartrite de Joelho Entre 14% de Plai (Plaivana®) a Géis Placebo (OA knee Plai)

A osteoartrite é a mais comum das artrites, afetando pelo menos 20 milhões de americanos, um número que deve dobrar nas próximas duas décadas. terapias médicas atualmente disponíveis abordam principalmente o tratamento de dor nas articulações em pacientes com osteoartrite. Analgésicos, bem como anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) tradicionais e seletivos para ciclooxigenase-2 têm eficácia abaixo do ideal e há algumas dúvidas sobre sua segurança, especialmente em à luz de relatos recentes de aumento do risco cardiovascular.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) pertence à família de Ginger. O creme essencial Plai também tem atividade na eliminação do H2O2 gerado pela exposição ao ultrassom. As diluições de 1:2.000 e 1:1.000 (v:v) do creme plai apresentaram atividade sequestradora de H2O2 reduzindo as emissões de fluorescência DCFH dentro das células U937, em comparação com a célula controle. O creme essencial Plai inibiu a produção de óxido nítrico (NO) na linha celular de macrófagos (J774), em comparação com células não tratadas. No entanto, altas concentrações de plai cream (1:1 e 1:10) foram tóxicas para as linhagens celulares U937 e J744. Além disso, o creme plai em diluições de 1:1.000 e 1:2.000 inibiu significativamente a atividade da COX II nas células tratadas em comparação com as células não tratadas. Os três principais compostos do creme essencial de plai foram sabineno, terpinen-4-ol e (E)-1-(3,4-dimetoxifenil) butadieno, respectivamente. Houve muitos estudos sobre a eficácia de Plai como analgésico e anti-inflamatório quando aplicado diretamente na área afetada. A maioria desses estudos foi realizada na Tailândia, pois é de onde a planta se origina e é amplamente utilizada na massagem tailandesa e na fitoterapia. A atividade anti-inflamatória de um composto encontrado nos extratos de Plai foi avaliada e comparada com a aspirina e outras duas drogas anti-inflamatórias menos conhecidas. Os resultados obtidos mostraram que o efeito antiinflamatório do composto (composto D) ocorreu principalmente na fase aguda da inflamação. Além disso, o efeito antiinflamatório do óleo de plai foi duas vezes mais potente que o do diclofenaco. O creme Plai mostrou reduzir significativamente o inchaço e a dor na entorse de tornozelo nos primeiros 2-3 dias de tratamento.

Esses achados sugerem que o creme plai tópico é um medicamento seguro e potencialmente útil para o tratamento da OA dolorosa das articulações; portanto, este estudo é proposto.

Seleção de participantes e critérios de retirada Número de participantes Um número suficiente de indivíduos com OA do joelho será rastreado para randomizar pelo menos 100 indivíduos (100 pares) O estudo deve fornecer 92 indivíduos (92 pares) indivíduos avaliáveis, assumindo que 10% dos indivíduos desistirá antes de fazer uma última avaliação na variável de resultado primário.

Objetivos Primários Avaliar o controle da dor usando EVA de creme Plai 14 gm/100 (Plaivana®) em comparação com creme placebo em paciente com OA de joelho.

Secundário

• Avaliar o escore WOMAC dos pacientes do grupo Plaivana® em comparação com os grupos placebo.
• Comparar a quantidade de comprimido de paracetamol ingerido em ambos os grupos.
• Comparar o efeito colateral do Plaivana® com o placebo. Plano investigativo Desenho do estudo Este será o estudo cruzado de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 12 semanas. Este estudo foi desenhado para avaliar a eficácia de Plaivana® em relação ao placebo, em adultos com OA de joelho. A randomização será estratificada pela classificação de Kellgren-Lawrence (KL) (graus 2 e 3) usando a técnica MTP em pé de raios-X. Um total de 100 indivíduos (100 pares de indivíduos) está planejado para inscrição neste estudo. Este estudo será conduzido durante aproximadamente 12 semanas.

Pacientes e métodos Pacientes e desenho do estudo Este foi o estudo cruzado de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 12 semanas, projetado para avaliar a eficácia de Plaivana® em relação ao placebo, em adultos com OA do joelho. Um total de 100 indivíduos (100 pares de indivíduos) está planejado para inscrição neste estudo. Este foi um período de 8 semanas de períodos de controle de tratamento do estudo (4 semanas para tratamento, duas semanas para wash-out e 4 semanas para períodos de placebo). O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki, foi aprovado pelo Comitê de Ética para Pesquisa Humana da Universidade Khon Kaen e o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes.

Medicação do estudo O creme plai essencial tem efeitos anti-inflamatórios e antimicrobianos (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 e Tripathi 2008). Os produtos químicos ativos do creme plai são compostos de sabineno, alfa e gama tepinenos, terpinen 4-ol e (E)-1-(3,4-dimetoxifenil butadieno (DMPBD). O DMPBD tem uma propriedade de atividade anti-inflamatória (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg em 100 g (contém DMPBD de …%). Este produto foi fornecido em tubo dobrável de alumínio laqueado contendo embalagem de 100 gramas de creme.

Designação de tratamento e dosagem Os indivíduos serão designados para o tratamento do estudo de acordo com o cronograma de randomização. A randomização será estratificada por grau KL (grau 2 ou 3). Na visita de linha de base/randomização, cada indivíduo receberá aleatoriamente Plaivana® ou cremes placebo. Cremes Plaivana® ou placebo foram aplicados três vezes ao redor do joelho indicador. Os 2 polegadas de comprimento do creme foram aplicados topicamente na pele ao redor da articulação do joelho, depois esfregando o creme até secar. Após a aplicação do creme, os pacientes devem lavar as mãos e não tocar nos olhos.

Cegamento Este é um estudo duplo-cego. Todos os medicamentos do estudo serão cegos para os investigadores e sujeitos. Os cremes de estudo e placebo foram preparados no mesmo tubo dobrável de alumínio laqueado contendo 100 gramas de creme.

Responsabilidade pelo produto De acordo com os requisitos padrão, o investigador deve documentar a quantidade de produto de creme experimental dispensado e/ou administrado no estudo devolvido ao investigador. Os registros de responsabilidade do produto devem ser mantidos durante todo o curso do estudo.

Cumprimento do tratamento Um registro de dispensação de medicamentos será mantido pelo investigador. Os indivíduos serão instruídos na visita inicial a registrar as datas em que aplicaram o creme de cada tubo dobrável de alumínio laqueado e a trazer o tubo com eles nos dias de visita do estudo. A conformidade do sujeito será avaliada com base no peso do tubo de retorno, que será coletado e registrado no Formulário de Registro de Dados. O sujeito será solicitado a preencher um cartão diário para registrar as doses de aplicação diária do creme.

Medicamentos concomitantes e terapias não medicamentosas Foi solicitado ao sujeito que preenchesse um cartão diário para registrar as doses de aplicação diária do creme. Foi solicitado ao sujeito que preenchesse um diário para registrar tomadas e mudanças na terapia concomitante durante o estudo, incluindo medicação para dor ou suplementos nutricionais para dor relacionada à OA. Os indivíduos foram autorizados a tomar paracetamol (500 mg) três vezes ou dois comprimidos para dor a cada 4-6 horas. Outros analgésicos tópicos, AINEs e inibidores da COX-2 são proibidos. Todos os medicamentos concomitantes ou suplementos nutricionais tomados durante o estudo também foram registrados.

Durante o período de wash-out, os indivíduos foram autorizados a tomar apenas acetaminofeno para dor de OA por 7 dias. Os indivíduos mantiveram diários escritos para registrar a dosagem de medicamentos e suplementos nutricionais para dor associada à OA.

AVALIAÇÃO DO ESTUDO E PROCEDIMENTOS Espera-se que os participantes compareçam à clínica no mínimo 6 vezes durante um período de aproximadamente 12 semanas. O estudo consiste em 7 fases: triagem, tratamento, acompanhamento, washout, triagem, tratamento e acompanhamento.

A investigação do estudo discutirá com cada sujeito em detalhes os objetivos do estudo, sua exigência e suas restrições.

A primeira visita de triagem incluirá uma revisão formal do histórico médico completo, todos os medicamentos concomitantes, doenças concomitantes, medicamentos tomados no último mês e todos os medicamentos dos interessados ​​nos critérios de exclusão e outros requisitos de elegibilidade para o estudo, incluindo contraindicação para creme plai .

O sujeito elegível será ainda determinado por critérios de exclusão, como dor intensa definida como acima de 80 mm na escala VAS de 100 mm para dor, conforme identificado pela resposta do sujeito à subescala de dor WOMAC.

Se a OA estiver presente em ambos os joelhos, o investigador identificará qual joelho será radiografado para a entrada no estudo, com preferência pelo joelho com dor mais intensa (<80 mm na subescala de dor WOMAC). Uma radiografia do joelho índice será obtida usando a técnica MTP para avaliar o grau JSW e KL. O JSW mínimo deve ser de no mínimo 1,5 mm no compartimento medial e no mínimo 2,5 mm no compartimento lateral correspondente com KL grau 2 ou 3.

Na primeira visita de triagem, o indivíduo deve ser instruído a suspender a medicação OA para dor por 7 dias para todos os AINEs ou 24 horas para acetaminofeno imediatamente antes da visita inicial.

Na 2ª visita, o sujeito será randomizado após a estratificação por grau KL. Nesta visita, serão realizados os seguintes procedimentos:

• EVA
• O indivíduo WOMAC receberá seu primeiro estudo ou creme placebo, acetaminofeno 500 mg por 40 comprimidos e registrará diariamente seus sintomas.

Avaliações de eficácia Endpoint primário VAS: O endpoint primário é a alteração da linha de base no VAS. Este endpoint será medido na visita 2-13 (semana 1-12) Endpoint secundário WOMAC Score O WOMAC score é uma medida de estado de saúde tridimensional, específica da doença e auto-administrada, sondando sintomas clinicamente importantes e relevantes para o indivíduo no área de dor. O sujeito responderá à pergunta WOMAC sobre a subescala de dor, usando a escala Linkert 0-100 na primeira visita de triagem para determinar a elegibilidade para inclusão no estudo. O sujeito preencherá todo o questionário WOMAC durante a visita 2-13 (semana 1-12) Avaliações de segurança Eventos adversos O investigador será responsável por detectar, documentar e relatar eventos que atendam à definição de eventos adversos. Definição de evento adverso é qualquer sinal desfavorável ou não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal clinicamente significativo, por exemplo, erupção cutânea, inchaço), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um medicamento, considerado ou não como adverso evento. Qualquer evento adverso deve ser documentado no prontuário do paciente e relatado no Formulário de Evento Adverso.

Desistências Motivo da desistência Os pacientes podem desistir do estudo se assim o decidirem, a qualquer momento e independentemente do motivo, ou esta pode ser uma decisão do investigador. Todas as desistências devem ser documentadas e o investigador deve fornecer o motivo.

Análise de dados e considerações estatísticas Determinação do tamanho da amostra O endpoint primário foi a alteração da linha de base na escala visual analógica (VAS). O endpoint secundário foi a pontuação de Western Ontario McMaster (WOMAC). Esses endpoints foram medidos todas as semanas durante 9 semanas (4 semanas para cada período de tratamento e uma semana para o período de washout). Este estudo está determinado a demonstrar que Plaivana® é capaz de reduzir a dor (VAS), o escore funcional e o escore de rigidez quando comparado ao creme placebo. Espera-se que Plaivana® reduza a VAS em 1,23 (que considera a Melhora Clínica Mínima Importante, MCII) e o DP foi de 4,39. O nível de significância é de 95% ou alfa a 5% do teste bilateral e o poder de detecção do diferente é de 80% ou beta a 20%. Portanto, o tamanho da amostra de 103 pares de pacientes é necessário. Adicionando 5% de taxa de abandono, precisaríamos de aproximadamente 108 pares de pacientes (108 pacientes) para serem randomizados para cada grupo de tratamento no estudo.

N pares = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2par +( Z2 1-α/2)/2] Λ= número de controles:caso = 1 D= Efeito tamanho =diferença EVA/DPde EVA A diferença EVA cuja melhora clínica mínima importante foi de 1,23 e DPde EVA = 4,39, portanto o tamanho da amostra foi de 103 pares Teste de hipótese A hipótese nula a ser testada é que a EVA no grupo Plaivana® não é diferente de o grupo placebo.

População de análise A análise primária será baseada em pacientes na população de intenção de tratar (ITT), que incluirá todos os pacientes com resultados basais de VAS, escore WOMAC.

Métodos estatísticos A média diferente de VAS em Plaivana® e placebo será analisada pelo teste Z, 95% CI da média diferente de VAS. O intervalo de confiança da média de VAS em cada grupo de tratamento será calculado. Outros fatores de linha de base, como WOMAC, escore de rigidez e acetaminofeno usados, serão analisados ​​por ANOVA, teste T de Student e qui-quadrado de Mc Nemar. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o Software Estatístico STATA: Release 10th. (StataCorp. 2007. Stata Statistical Software: Lançamento 10º. College Station, TX: SataCorp.) Gerenciamento de dados A coleta de dados será feita por auxílio de pesquisa utilizando a BANHEIRA DE REGISTRO DE DADOS. O gerenciamento de dados clínicos será realizado de acordo com as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas.

Ética O julgamento será considerado de acordo com: A Declaração de Helsinque adotada pela Assembléia Médica Mundial em junho de 1964, emendada em Tóquio em outubro de 1975, em Veneza em outubro de 1983, em Hong Kong em setembro de 1989 e em Somerset West em outubro de 1996.

Antes de um sujeito ser incluído no ensaio, os objetivos e métodos do ensaio são explicados ao sujeito. O sujeito dá seu consentimento por escrito em um formulário de informação e consentimento informado. O investigador apresentará os documentos exigidos pelos regulamentos de acordo com o Comitê de Ética da Khon Kaen University e obterá seu parecer por escrito. Os sujeitos não podem ser incluídos até que a aprovação do Comitê de Ética tenha sido recebida.

Controle de qualidade - Garantia de qualidade O investigador responsável pelo estudo garante a organização eficiente e a boa qualidade do estudo, notadamente ele é responsável pelo cumprimento do protocolo, coleta de dados e Boas Práticas Clínicas em geral. A coleta de dados será monitorada durante todo o estudo pelos monitores após o controle de qualidade pelo investigador.