Werkzaamheidsstudie naar symptomatische controle van patiënt met artrose van de knie tussen 14% van Plai (Plaivana®) en Placebo-gels (OA knee Plai)

Artrose is de meest voorkomende vorm van artritis en treft minstens 20 miljoen Amerikanen, een aantal dat naar verwachting de komende twee decennia zal verdubbelen. momenteel beschikbare medische therapieën zijn voornamelijk gericht op de behandeling van gewrichtspijn bij patiënten met artrose. Analgetica, evenals traditionele en cyclo-oxygenase-2-selectieve niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) hebben een suboptimale effectiviteit en er is enige twijfel over hun veiligheid, vooral bij het licht van recente meldingen van verhoogd cardiovasculair risico.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) behoort tot de familie van Ginger. Plai essentiële crème heeft ook een werking op het wegvangen van H2O2 dat wordt gegenereerd door blootstelling aan ultrageluid. De verdunningen van 1: 2.000 en 1: 1.000 (v: v) plai-crème vertoonden H2O2-wegvangende activiteit door de emissie van DCFH-fluorescentie in U937-cellen te verminderen, vergeleken met de celcontrole. Plai essentiële crème remde de productie van stikstofmonoxide (NO) in de macrofaagcellijn (J774), vergeleken met onbehandelde cellen. Hoge concentraties plai-crème (1: 1 en 1:10) waren echter giftig voor de cellijnen U937 en J744. Bovendien remde plai-crème in verdunningen van 1:1.000 en 1:2.000 de COX II-activiteit significant in behandelde cellen in vergelijking met de onbehandelde cellen. Drie belangrijke verbindingen van plai essentiële crème waren respectievelijk sabineen, terpinen-4-ol en (E)-1-(3,4-dimethyloxyfenyl)butadieen. Er zijn veel onderzoeken gedaan naar de werkzaamheid van Plai als pijnstiller en ontstekingsremmer bij rechtstreeks op het getroffen gebied aangebracht. De meeste van deze onderzoeken zijn uitgevoerd in Thailand, omdat de plant daar vandaan komt en veel wordt gebruikt in de Thaise massage en kruidengeneeskunde. De ontstekingsremmende activiteit van een stof die in Plai-extracten wordt aangetroffen, werd beoordeeld en vergeleken met aspirine en twee andere minder bekende ontstekingsremmende geneesmiddelen. De verkregen resultaten toonden aan dat het ontstekingsremmende effect van de verbinding (verbinding D) voornamelijk optrad in de acute fase van ontsteking. Bovendien was het ontstekingsremmende effect van plai-olie twee keer zo krachtig als diclofenac. De Plai-crème bleek zwelling en pijn aanzienlijk te verminderen bij atletische enkelverstuikingen in de eerste 2-3 dagen van de behandeling.

Deze bevindingen suggereren dat lokale plai-crème een veilig en potentieel nuttig medicijn is voor de behandeling van pijnlijke OA van de gewrichten, maar er is geen doeltreffend onderzoek gedaan naar de plai-crème, namelijk Plaivana®, voor het verlichten van symptomen bij patiënten met OA-kniegewricht. daarom wordt deze studie voorgesteld.

Criteria voor selectie en terugtrekking van proefpersonen Aantal proefpersonen Er zal een voldoende aantal proefpersonen met artrose van de knie worden gescreend om ten minste 100 proefpersonen (100 paar) te randomiseren. Het onderzoek moet 92 proefpersonen (92 paar) evalueerbare proefpersonen opleveren, ervan uitgaande dat 10% van de proefpersonen zal zich terugtrekken voordat ze een laatste beoordeling in de primaire uitkomstvariabele hebben gehad.

Doelstellingen Primair Het evalueren van de pijnbestrijding met behulp van VAS van Plai-crème 14 g/100 (Plaivana®) in vergelijking met placebo-crème bij patiënten met OA-knie.

Ondergeschikt

• Om de WOMAC-score van patiënten in de Plaivana® te evalueren in vergelijking met de placebogroepen.
• Om de hoeveelheid paracetamoltabletten in beide groepen te vergelijken.
• Om de bijwerking van Plaivana® te vergelijken met de placebo. Onderzoeksvlak Onderzoeksopzet Dit wordt de fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie met een duur van 12 weken. Deze studie is opgezet om de werkzaamheid van Plaivana® ten opzichte van placebo te evalueren bij volwassenen met artrose van de knie. Randomisatie zal worden gestratificeerd door middel van Kellgren-Lawrence (KL) classificatie (graad 2 en 3) met behulp van röntgen staande MTP-techniek. Er zijn in totaal 100 proefpersonen (100 paren proefpersonen) gepland voor deelname aan dit onderzoek. Dit onderzoek duurt ongeveer 12 weken.

Patiënten en methoden Patiënten en onderzoeksopzet Dit was de fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie van 12 weken, ontworpen om de werkzaamheid van Plaivana® ten opzichte van placebo te evalueren bij volwassenen met artrose van de knie. Er zijn in totaal 100 proefpersonen (100 paren proefpersonen) gepland voor deelname aan dit onderzoek. Dit was een periode van 8 weken van studiebehandeling-controleperiodes (4 weken voor behandeling, twee weken voor wash-out en 4 weken voor placebo-periodes). De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, werd goedgekeurd door de Khon Kaen University Ethics Committee for Human Research en er werd geïnformeerde toestemming verkregen van alle patiënten.

Studiemedicatie De essentiële plai-crème heeft ontstekingsremmende en antimicrobiële effecten (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 en Tripathi 2008). Actieve chemicaliën van plai-crème zijn samengesteld uit sabineen, alfa- en gamma-tepinenen, terpinen 4-ol en (E) -1- (3,4-dimethoxyfenylbutadieen (DMPBD). De DMPBD heeft een eigenschap van ontstekingsremmende activiteit (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg in 100 g (bevat DMPBD van …%). Dit product werd geleverd in een inklapbare tube van gelakt aluminium met een crèmekleurige verpakking van 100 gram.

Behandelingstoewijzing en dosering Proefpersonen zullen worden toegewezen aan de onderzoeksbehandeling in overeenstemming met het randomisatieschema. Randomisatie zal worden gestratificeerd per KL-graad (graad 2 of 3). Bij het basislijn-/randomisatiebezoek wordt elke proefpersoon willekeurig toegewezen aan Plaivana®- of placebocrèmes. Plaivana® of placebo-crèmes werden driemaal rond de wijsknie aangebracht. De crème met een lengte van 2 inch werd topisch aangebracht op de huid rond het wijs-kniegewricht en vervolgens over de crème wrijven totdat deze droog was. Na het aanbrengen van de crème moeten patiënten hun handen wassen en hun ogen niet aanraken.

Blindering Dit is een dubbelblind onderzoek. Alle onderzoeksgeneesmiddelen zullen worden geblindeerd voor de onderzoekers en proefpersonen. De studie- en placebocrèmes werden bereid in dezelfde gelakte aluminium opvouwbare buis met een crèmeverpakking van 100 gram.

Productverantwoording In overeenstemming met de standaardvereisten moet de onderzoeker de hoeveelheid van het onderzoekscrèmeproduct documenteren dat aan de onderzoeker is afgegeven en/of toegediend. De verslagen over de productverantwoording moeten tijdens het onderzoek worden bijgehouden.

Naleving van de behandeling De onderzoeker houdt een logboek bij over de afgifte van medicijnen. Proefpersonen zullen tijdens het basisbezoek worden geïnstrueerd om de data te noteren waarop ze de crème uit elke opvouwbare tube van gelakt aluminium hebben aangebracht en om de tube mee te nemen op studiebezoekdagen. De naleving door de proefpersoon wordt beoordeeld op basis van het gewicht van de geretourneerde buis, dat wordt verzameld en geregistreerd in het gegevensregistratieformulier. De proefpersoon zal worden gevraagd een dagboekkaart in te vullen om de dagelijkse dosering van de crème vast te leggen.

Gelijktijdige medicatie en niet-medicamenteuze therapieën De proefpersoon werd gevraagd een dagboekkaart in te vullen om de dagelijkse dosering van de crème vast te leggen. De proefpersoon werd gevraagd een dagboek bij te houden om de inname en veranderingen in gelijktijdige therapie tijdens het onderzoek vast te leggen, inclusief pijnmedicatie of voedingssupplementen voor OA-gerelateerde pijn. De proefpersonen mochten elke 4-6 uur driemaal paracetamol (500 mg) of twee tabletten tegen pijn innemen. Andere topische analgetica, NSAID's en COX-2-remmers zijn verboden. Alle gelijktijdige medicijnen of voedingssupplementen die tijdens het onderzoek werden ingenomen, werden ook geregistreerd.

Tijdens de wash-outperiode mochten de proefpersonen gedurende 7 dagen alleen paracetamol gebruiken voor OA-pijn. De proefpersonen hielden schriftelijke dagboeken bij om de dosering van medicijnen en voedingssupplementen voor OA-geassocieerde pijn vast te leggen.

ONDERZOEKSBEOORDELING EN PROCEDURES Van proefpersonen wordt verwacht dat ze de kliniek minimaal 6 keer bezoeken gedurende een periode van ongeveer 12 weken. Het onderzoek bestaat uit 7 fasen: screening, behandeling, follow-up, wash-out, screening, behandeling en follow-up.

Het studieonderzoek zal met elk onderwerp in detail de studiedoelstellingen, de vereisten en de beperkingen ervan bespreken.

Het eerste screeningsbezoek omvat een formele beoordeling van de volledige medische geschiedenis, alle gelijktijdige medicijnen, bijkomende ziekten, medicatie die in de afgelopen maand is ingenomen en alle medicijnen die geïnteresseerd zijn in de uitsluitingscriteria, en andere vereisten om in aanmerking te komen voor het onderzoek, inclusief contra-indicatie voor plai-crème .

Geschikte patiënt zal verder worden bepaald door uitsluitingscriteria zoals ernstige pijn gedefinieerd als meer dan 80 mm op de 100 mm VAS-schaal voor pijn, zoals geïdentificeerd door de reactie van de patiënt op de WOMAC-pijnsubschaal.

Als artrose in beide knieën aanwezig is, zal de onderzoeker bepalen welke knie röntgenfoto's zal worden gemaakt voor de start van het onderzoek, met voorkeur voor de knie met ernstigere pijn (<80 mm op WOMAC-pijnsubschaal) Er wordt een röntgenfoto van de indexknie gemaakt de MTP-techniek gebruiken om JSW- en KL-cijfers te evalueren. De minimale JSW moet minimaal 1,5 mm zijn in het mediale compartiment en minimaal 2,5 mm in het overeenkomstige laterale compartiment met KL-graad 2 of 3.

Bij het eerste screeningsbezoek moet de proefpersoon worden geïnstrueerd om OA-medicatie voor pijn gedurende 7 dagen voor alle NSAID's of 24 uur voor paracetamol onmiddellijk voorafgaand aan het basisbezoek te onthouden.

Bij het 2e bezoek wordt de proefpersoon gerandomiseerd volgens stratificatie per KL-graad. Tijdens dit bezoek worden de volgende procedures doorlopen:

• VAS
• WOMAC-proefpersonen krijgen hun eerste studie- of placebocrème, paracetamol 500 mg voor 40 tabletten en registreren dagelijks hun symptomen.

Werkzaamheidsbeoordelingen Primair eindpunt VAS: Het primaire eindpunt is de verandering ten opzichte van baseline in VAS. Dit eindpunt wordt gemeten bij bezoek 2-13 (week 1-12) Secundair eindpunt WOMAC-score De WOMAC-score is een driedimensionale, ziektespecifieke, zelf-toegediende gezondheidsstatusmeting, waarbij klinisch belangrijke, onderwerprelevante symptomen in de gebied van pijn. De proefpersoon beantwoordt de WOMAC-vraag op de subschaal pijn, gebruikmakend van de Linkert-schaal 0-100 bij het eerste screeningsbezoek om te bepalen of hij in aanmerking komt voor opname in het onderzoek. De proefpersoon vult de volledige WOMAC-vragenlijst in tijdens bezoek 2-13 (week 1-12) Veiligheidsbeoordelingen Bijwerkingen De onderzoeker is verantwoordelijk voor het opsporen, documenteren en rapporteren van voorvallen die voldoen aan de definitie van bijwerkingen. De definitie van een bijwerking is elk ongunstig of onbedoeld teken (inclusief een klinisch significante abnormale laboratoriumbevinding, bijvoorbeeld huiduitslag, zwelling), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als een bijwerking. gebeurtenis. Elke bijwerking moet worden gedocumenteerd op het patiëntendossier en worden gerapporteerd op het formulier Bijwerkingen.

Uitval Reden voor uitval De patiënten kunnen uit het onderzoek stappen als ze hiertoe besluiten, op elk moment en ongeacht de reden, of dit kan de beslissing van de onderzoeker zijn. Alle uitvallers moeten worden gedocumenteerd en de onderzoeker moet de reden opgeven.

Gegevensanalyse en statistische overwegingen Bepaling van de steekproefomvang Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op de visuele analoge schaal (VAS). Het secundaire eindpunt was de Western Ontario McMaster-score (WOMAC). Deze eindpunten werden gedurende 9 weken elke week gemeten (4 weken voor elke behandelingsperiode en één week voor de uitwasperiode). Deze studie is vastbesloten aan te tonen dat Plaivana® de pijn (VAS), functionele score en stijfheidsscore kan verminderen in vergelijking met placebocrème. Er wordt verwacht dat Plaivana® de VAS met 1,23 zal verminderen (wat Minimale Klinische Verbetering Belangrijk acht, MCII) en de SD was 4,39. Het significante niveau is 95% of alfa bij 5% van de tweezijdige test en het vermogen om verschillen te detecteren is 80% of bèta bij 20%. Daarom is de steekproefomvang van 103 paar patiënten nodig. Als we het uitvalpercentage van 5% optellen, zouden we ongeveer 108 paren patiënten (108 patiënten) nodig hebben om gerandomiseerd te worden naar elke behandelingsgroep in het onderzoek.

N paren = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2paar +( Z2 1-α/2)/2] Λ= aantal controles:geval = 1 D= Effect grootte =VAS-verschil/SDof VAS Het VAS-verschil waarvoor minimale klinische verbetering belangrijk was, was 1,23 en SDof VAS = 4,39, daarom was de steekproefomvang 103 paar Hypothesetesten De te testen nulhypothese is dat de VAS in de Plaivana®-groep niet verschilt van de placebogroep.

Analysepopulatie De primaire analyse zal gebaseerd zijn op patiënten in de intent-to-treat (ITT)-populatie, die alle patiënten zal omvatten met uitgangsresultaten van VAS, WOMAC-score.

Statistische methoden Het gemiddelde verschil van VAS in Plaivana® en placebo wordt geanalyseerd met de Z-test, 95% BI van het gemiddelde verschil van VAS. Het betrouwbare interval van het gemiddelde van VAS in elke behandelingsgroep zal worden berekend. Andere basislijnfactoren zoals WOMAC, Stijfheidsscore en gebruikte paracetamol zullen analyses zijn door ANOVA, student T-test en Mc Nemar's Chi-kwadraat. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met behulp van STATA Statistical Software: Release 10th. (StataCorp. 2007. Statistische statistische software: release 10e. College Station, Texas: SataCorp.) Gegevensbeheer De gegevensverzameling zal worden gedaan door onderzoeksassistentie met behulp van het DATA RECORD FORM SEATH. Het beheer van klinische gegevens zal plaatsvinden in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken.

Ethiek Het onderzoek zal worden overwogen in overeenstemming met: De verklaring van Helsinki aangenomen door de World Medical Assembly in juni 1964, gewijzigd in Tokyo in oktober 1975, in Venetië in oktober 1983 in Hong Kong in september 1989 en in Somerset West in oktober 1996.

Voordat een proefpersoon in het onderzoek wordt opgenomen, worden de doelen en methoden van het onderzoek aan de proefpersoon uitgelegd. De proefpersoon geeft zijn/haar toestemming schriftelijk op een formulier voor informatie en geïnformeerde toestemming. De onderzoeker legt de documenten voor die vereist zijn door de regelgeving volgens de Ethische Commissie van de Khon Kaen Universiteit en zal hun advies schriftelijk inwinnen. Onderwerpen kunnen pas worden opgenomen na goedkeuring van de ethische commissie.

Kwaliteitscontrole-Kwaliteitsborging De onderzoeker die verantwoordelijk is voor de studie zorgt voor een efficiënte organisatie en goede kwaliteit van de studie, met name is hij verantwoordelijk voor naleving van het protocol, gegevensverzameling en Good Clinical Practice in het algemeen. De gegevensverzameling zal tijdens het onderzoek worden gecontroleerd door de monitoren na kwaliteitscontrole door de onderzoeker.