Estudio de Eficacia en el Control Sintomático de Pacientes con Artrosis de Rodilla entre 14% de Plai (Plaivana®) a Geles Placebo (OA knee Plai)

La osteoartritis es la más común de las artritis y afecta al menos a 20 millones de estadounidenses, un número que se espera que se duplique en las próximas dos décadas. Las terapias médicas disponibles en la actualidad abordan principalmente el tratamiento del dolor articular en pacientes con osteoartritis. Los analgésicos, así como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tradicionales y selectivos de la ciclooxigenasa-2, tienen una eficacia subóptima, y ​​existe cierta duda sobre su seguridad, especialmente en a la luz de informes recientes de aumento del riesgo cardiovascular.

Plai (Zingiber cassumunar Roxb.) pertenece a la familia de Ginger. La crema esencial Plai también tiene actividad en la eliminación del H2O2 generado por la exposición al ultrasonido. Las diluciones de 1:2000 y 1:1000 (v:v) de plai cream presentaron actividad de eliminación de H2O2 al reducir las emisiones de DCFH-fluorescencia dentro de las células U937, en comparación con el control de células. La crema esencial Plai inhibió la producción de óxido nítrico (NO) en la línea celular de macrófagos (J774), en comparación con las células no tratadas. Sin embargo, altas concentraciones de plai cream (1:1 y 1:10) fueron tóxicas para las líneas celulares U937 y J744. Además, plai cream en diluciones de 1:1000 y 1:2000 inhibió significativamente la actividad COX II en las células tratadas en comparación con las células no tratadas. Los tres compuestos principales de la crema esencial plai eran sabineno, terpinen-4-ol y (E)-1-(3,4-dimethyoxyphenyl) butadiene respectivamente. Se han realizado muchos estudios sobre la eficacia de Plai como analgésico y antiinflamatorio cuando aplicado directamente sobre la zona afectada. La mayoría de estos estudios se han llevado a cabo en Tailandia, ya que aquí es donde se origina la planta y se usa ampliamente en el masaje tailandés y la medicina herbal. La actividad antiinflamatoria de un compuesto que se encuentra en los extractos de Plai se evaluó y comparó con la aspirina y otros dos medicamentos antiinflamatorios menos conocidos. Los resultados obtenidos mostraron que el efecto antiinflamatorio del compuesto (compuesto D) se produjo principalmente en la fase aguda de la inflamación. Además, el efecto antiinflamatorio del aceite de plai fue dos veces más potente que el diclofenaco. Se demostró que la crema Plai reduce significativamente la hinchazón y el dolor en el esguince de tobillo atlético en los primeros 2-3 días del tratamiento.

Estos hallazgos sugieren que la crema plai tópica es un fármaco seguro y potencialmente útil para el tratamiento de la OA dolorosa de las articulaciones; sin embargo, no ha habido ningún estudio eficaz sobre la crema plai, a saber, Plaivana®, para aliviar los síntomas en pacientes con OA en la articulación de la rodilla antes. por lo que se propone este estudio.

Criterios de selección y retiro de sujetos Número de sujetos Se examinará un número suficiente de sujetos con artrosis de rodilla para aleatorizar al menos 100 sujetos (100 pares) El estudio debe proporcionar 92 sujetos (92 pares) sujetos evaluables, suponiendo que el 10 % de los sujetos se retirarán antes de tener una última evaluación en la variable de resultado primaria.

Objetivos Primario Evaluar el control del dolor utilizando EVA de Plai crema 14 g/100 (Plaivana®) en comparación con crema placebo en pacientes con artrosis de rodilla.

Secundario

• Evaluar la puntuación WOMAC de los pacientes del Plaivana® en comparación con los grupos de placebo.
• Comparar la cantidad de tabletas de paracetamol que tomaban ambos grupos.
• Comparar el efecto secundario de Plaivana® con el placebo. Plano de investigación Diseño del estudio Este será el ensayo cruzado de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración. Este estudio está diseñado para evaluar la eficacia de Plaivana® frente al placebo, en adultos con artrosis de rodilla. La aleatorización se estratificará según la clasificación de Kellgren-Lawrence (KL) (grado 2 y 3) utilizando la técnica MTP de pie de rayos X. Se prevé la inscripción en este estudio de un total de 100 sujetos (100 pares de sujetos). Este estudio se llevará a cabo durante aproximadamente 12 semanas.

Pacientes y métodos Pacientes y diseño del estudio Este fue un ensayo cruzado de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, diseñado para evaluar la eficacia de Plaivana® frente al placebo, en adultos con artrosis de rodilla. Se prevé la inscripción en este estudio de un total de 100 sujetos (100 pares de sujetos). Este fue un período de 8 semanas de períodos de tratamiento y control del estudio (4 semanas para el tratamiento, dos semanas para el lavado y 4 semanas para los períodos de placebo). El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki, fue aprobado por el Comité de Ética para la Investigación en Seres Humanos de la Universidad de Khon Kaen y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes.

Medicamento del estudio La crema Essential Plai tiene efectos antiinflamatorios y antimicrobianos (Wasuwat1989, Giwanon 2000, Pithayanukul 2007 y Tripathi 2008). Los productos químicos activos de plai cream están compuestos por sabineno, alfa y gamma tepinenos, terpineno 4-ol y (E)-1-(3,4-dimetoxifenil butadieno (DMPBD). El DMPBD tiene una propiedad de actividad antiinflamatoria (Ozaki 1991, Jeenapongsa 2003). Plavina® 40 mg en 100 g (contiene DMPBD de …%). Este producto se suministró en tubo colapsable de aluminio lacado que contenía un envase de 100 gramos de color crema.

Tratamiento Asignación y dosificación Los sujetos serán asignados al tratamiento del estudio de acuerdo con el programa de aleatorización. La aleatorización se estratificará por grado KL (grado 2 o 3). En la visita de referencia/aleatorización, cada sujeto será asignado al azar a Plaivana® o cremas de placebo. Se aplicaron cremas Plaivana® o placebo tres veces alrededor de la rodilla índice. Las 2 pulgadas de longitud de la crema se aplicaron tópicamente a la piel alrededor de la articulación de la rodilla índice, luego se frotó la crema hasta que se secó. Después de aplicar la crema, los pacientes deben lavarse las manos y no tocarse los ojos.

Cegamiento Este es un estudio doble ciego. Todos los medicamentos del estudio serán cegados a los investigadores y sujetos. Las cremas de estudio y placebo se prepararon en el mismo tubo plegable de aluminio lacado que contenía un envase de crema de 100 gramos.

Responsabilidad del producto De acuerdo con los requisitos estándar, el investigador debe documentar la cantidad de producto de crema en investigación dispensada y/o administrada al estudio devuelta al investigador. Los registros de responsabilidad del producto deben mantenerse durante todo el curso del estudio.

Cumplimiento del tratamiento El investigador mantendrá un registro de dispensación de medicamentos. Se indicará a los sujetos en la visita inicial que registren las fechas en las que aplicaron la crema de cada tubo plegable de aluminio lacado y que lleven el tubo con ellos los días de la visita del estudio. El cumplimiento del sujeto se evaluará en función del peso del tubo de retorno, que se recopilará y registrará en el formulario de registro de datos. Se le pedirá al sujeto que complete una tarjeta de diario para capturar las dosis diarias de aplicación de la crema.

Medicamentos concomitantes y terapias no farmacológicas Se le pidió al sujeto que completara una tarjeta de diario para registrar las dosis diarias de aplicación de la crema. Se le pidió al sujeto que completara un diario para registrar las tomas y los cambios en la terapia concomitante durante el estudio, incluidos los medicamentos para el dolor o los suplementos nutricionales para el dolor relacionado con la OA. A los sujetos se les permitió tomar paracetamol (500 mg) tres veces o dos tabletas para el dolor cada 4 a 6 horas. Están prohibidos otros analgésicos tópicos, AINE e inhibidores de la COX-2. También se registraron todos los medicamentos concomitantes o suplementos nutricionales tomados durante el estudio.

Durante el período de lavado, a los sujetos se les permitió tomar solo paracetamol para el dolor de la OA durante 7 días. Los sujetos mantuvieron diarios escritos para registrar la dosificación de medicamentos y suplementos nutricionales para el dolor asociado con la OA.

EVALUACIÓN Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Se espera que los sujetos asistan a la clínica un mínimo de 6 veces durante un período de aproximadamente 12 semanas. El estudio consta de 7 fases: detección, tratamiento, seguimiento, lavado, detección, tratamiento y seguimiento.

La investigación del estudio discutirá con cada sujeto en detalle los objetivos del estudio, sus requisitos y sus restricciones.

La primera visita de selección incluirá una revisión formal del historial médico completo, todos los medicamentos concurrentes, enfermedades concomitantes, medicamentos tomados en el último mes y todos los medicamentos de interés en los criterios de exclusión y otros requisitos de elegibilidad para el estudio, incluida la contraindicación para plai cream. .

El sujeto elegible se determinará además mediante criterios de exclusión, como dolor intenso definido como superior a 80 mm en la escala VAS de 100 mm para el dolor, identificado por la respuesta del sujeto a la subescala de dolor WOMAC.

Si la OA está presente en ambas rodillas, el investigador identificará qué rodilla será la radiografía para el ingreso al estudio, con preferencia por la rodilla con dolor más severo (<80 mm en la subescala de dolor WOMAC) Se obtendrá una radiografía de la rodilla índice utilizando la técnica MTP para evaluar el grado JSW y KL. El JSW mínimo debe ser de al menos 1,5 mm en el compartimento medial y de al menos 2,5 mm en el compartimento lateral correspondiente con KL grado 2 o 3.

En la primera visita de selección, se debe indicar al sujeto que suspenda la medicación OA para el dolor durante 7 días para todos los AINE o 24 horas para el paracetamol inmediatamente antes de la visita inicial.

En la segunda visita, el sujeto será aleatorizado siguiendo la estratificación por grado KL. En esta visita, se completarán los siguientes trámites:

• EVA
• El sujeto WOMAC recibirá su primera crema de estudio o placebo, acetaminofeno de 500 mg por 40 comprimidos y registrará diariamente sus síntomas.

Evaluaciones de eficacia Criterio de valoración principal EVA: el criterio de valoración principal es el cambio desde el inicio en la EVA. Este punto final se medirá en la visita 2-13 (semana 1-12) Punto final secundario Puntuación WOMAC La puntuación WOMAC es una medida del estado de salud tridimensional, específica de la enfermedad y autoadministrada, que investiga síntomas clínicamente importantes y relevantes para el sujeto en el zona de dolor. El sujeto responderá la pregunta de WOMAC sobre la subescala de dolor, utilizando la escala de Linkert de 0 a 100 en la primera visita de selección para determinar la elegibilidad para la inclusión en el estudio. El sujeto completará todo el cuestionario WOMAC durante la visita 2-13 (semana 1-12) Evaluaciones de seguridad Eventos adversos El investigador será responsable de detectar, documentar e informar eventos que cumplan con la definición de eventos adversos. La definición de evento adverso es cualquier signo desfavorable o no intencionado (incluido un hallazgo de laboratorio anormal clínicamente significativo, por ejemplo, erupción cutánea, hinchazón), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no un evento adverso. Cualquier evento adverso debe documentarse en la historia clínica del paciente e informarse en el Formulario de eventos adversos.

Abandonos Motivo del abandono Los pacientes pueden abandonar el estudio si así lo deciden, en cualquier momento e independientemente del motivo, o puede ser decisión del investigador. Todos los abandonos deben ser documentados y el investigador debe dar la razón.

Análisis de datos y consideraciones estadísticas Determinación del tamaño de la muestra El criterio principal de valoración fue el cambio desde el inicio en la escala analógica visual (VAS). El criterio de valoración secundario fue la puntuación de Western Ontario McMaster (WOMAC). Estos criterios de valoración se midieron cada semana durante 9 semanas (4 semanas para cada período de tratamiento y una semana para el período de lavado). Este estudio está decidido a demostrar que Plaivana® es capaz de reducir el dolor (VAS), la puntuación funcional y la puntuación de rigidez en comparación con la crema placebo. Se espera que Plaivana® reduzca la EVA en 1,23 (que considera Importante Mejoría Clínica Mínima, MCII) y la SD fue de 4,39. El nivel significativo es del 95 % o alfa al 5 % de la prueba bilateral y el poder para detectar diferentes es del 80 % o beta al 20 %. Por lo tanto, se necesita el tamaño de muestra de 103 pares de pacientes. Agregando una tasa de abandono del 5 %, necesitaríamos aproximadamente 108 pares de pacientes (108 pacientes) para ser asignados al azar a cada grupo de tratamiento en el estudio.

N pares = ½(1+1/λ)[(Z1-α/2+Z1-β)2/D2par +( Z2 1-α/2)/2] Λ= número de controles:caso = 1 D= Efecto tamaño =diferencia EVA/SDof EVA La diferencia EVA cuya mejoría clínica mínima importante fue 1,23 y SDof EVA = 4,39, por lo tanto, el tamaño de la muestra fue de 103 pares Prueba de hipótesis La hipótesis nula a probar es que la EVA en el grupo Plaivana® no es diferente de el grupo placebo.

Población de análisis El análisis principal se basará en la población de pacientes con intención de tratar (ITT), que incluirá a todos los pacientes con resultados basales de VAS, puntuación WOMAC.

Métodos estadísticos La diferencia media de la EVA en Plaivana® y el placebo se analizará mediante la prueba Z, IC del 95 % de la diferencia media de la EVA. Se calculará el intervalo de confianza de la media de EVA en cada grupo de tratamiento. Otros factores de referencia, como WOMAC, puntuación de rigidez y paracetamol utilizados, se analizarán mediante ANOVA, la prueba T de Student y el Chi-cuadrado de Mc Nemar. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico STATA: versión 10. (StataCorp. 2007. Software estadístico Stata: versión 10. College Station, Texas: SataCorp.) Manejo de datos La recolección de datos se hará por asistencia a la investigación utilizando el FORMULARIO DE REGISTRO DE DATOS ENVOLVENTE. La gestión de datos clínicos se realizará de acuerdo con las Guías de Buenas Prácticas Clínicas.

Ética El ensayo se considerará de acuerdo con: La Declaración de Helsinki adoptada por la Asamblea Médica Mundial en junio de 1964, modificada en Tokio en octubre de 1975, en Venecia en octubre de 1983, en Hong Kong en septiembre de 1989 y en Somerset West en octubre de 1996.

Antes de que un sujeto sea incluido en el ensayo, se explican al sujeto los objetivos y métodos del ensayo. El sujeto da su consentimiento por escrito en un formulario de información y consentimiento informado. El investigador presentará los documentos exigidos por la normativa según el Comité de Ética de la Universidad de Khon Kaen y obtendrá su opinión por escrito. Los sujetos no pueden ser incluidos hasta que se haya recibido la aprobación del Comité de Ética.

Control de calidad-Garantía de calidad El investigador a cargo del estudio asegura la organización eficiente y la buena calidad del estudio, en particular es responsable del cumplimiento del protocolo, la recolección de datos y las Buenas Prácticas Clínicas en general. La recopilación de datos será supervisada durante todo el estudio por los monitores después del control de calidad por parte del investigador.