Udvikling af en ny menneskelig in vitro sarkoidosemodel

Sarcoidose er en systemisk granulomatøs sygdom af ukendt årsag, som oftest påvirker lungerne, som har tendens til at ramme unge voksne i deres bedste alder. Nylige data, der indikerer, at dødeligheden af ​​sarkoidose stiger i USA (1) og Europa (2), fremhæver utilstrækkeligheden af ​​nuværende behandlinger. Som bemærket i en nylig NIH-sponsoreret sarkoidose-workshop repræsenterer manglen på relevante dyre-, computer- eller in vitro-modeller en flaskehals for fremskridt hen imod forståelse af sygdomsmekanismer og udvikling af yderst effektive sarkoidosebehandlinger (3). Manglen på nyttige sygdomsmodeller bidrager sandsynligvis til den nuværende mangel (nul) på investigator-initierede (RO1) projekter, der understøtter forskning i sarkoidose.

Det langsigtede mål med dette forslag er at udvikle en ny human sarkoidose-forskningsmodel til at udfylde det nuværende tomrum i feltet og derved fremskynde udforskningen af ​​grundlæggende sygdomsmekanismer og præklinisk testning af nye terapier. Formålet med denne ansøgning, som er det første skridt mod at nå det langsigtede mål, er at udvikle en ny in vitro human granulommodel til at repræsentere unormal granulomdannelse i forbindelse med sarkoidose. I denne henseende tyder en voksende mængde af beviser på, at mykobakterielle antigener almindeligvis findes i sarkoidosevæv, som disse patienter er sensibiliserede over for (4, 5). Vores centrale hypotese er, at de patologiske mekanismer af sarkoidose kan modelleres in vitro, som repræsenteret ved unormal granulomdannelse som reaktion på mykobakterielle og andre allestedsnærværende miljømæssige antigener. Gennemførligheden af ​​vores foreslåede model understøttes af foreløbige undersøgelser, der viser, at forsøgspersoner sensibiliseret over for Mycobacterium tuberculosis-antigener (latent TB-tuberkulose med en positiv TB-hudtest) danner velorganiserede granulomer let som reaktion på udfordring med TB-antigener sammenlignet med raske kontroller. Dette projekt er yderst innovativt, og vi føler, at det har en fremragende sandsynlighed for at føre til et kritisk gennembrud inden for sarkoidoseforskning.