Ontwikkeling van een nieuw menselijk in-vitro-sarcoïdosemodel

Sarcoïdose is een systemische granulomateuze ziekte met onbekende oorzaak, die meestal de longen aantast en die de neiging heeft jonge volwassenen in de bloei van hun leven te treffen. Recente gegevens die aangeven dat de sterftecijfers voor sarcoïdose stijgen in de VS (1) en Europa (2) benadrukken de ontoereikendheid van de huidige therapieën. Zoals opgemerkt in een recente door de NIH gesponsorde sarcoïdoseworkshop, vormt het gebrek aan relevante dier-, computer- of in vitro-modellen een knelpunt voor vooruitgang bij het begrijpen van ziektemechanismen en het ontwikkelen van zeer effectieve sarcoïdosebehandelingen (3). Het gebrek aan bruikbare ziektemodellen draagt ​​waarschijnlijk bij aan het huidige gebrek (nul) aan door onderzoekers geïnitieerde (RO1) projecten ter ondersteuning van onderzoek naar sarcoïdose.

Het langetermijndoel van dit voorstel is de ontwikkeling van een nieuw onderzoeksmodel voor menselijke sarcoïdose om de huidige leemte in het veld op te vullen, waardoor het onderzoek naar fundamentele ziektemechanismen en het preklinisch testen van nieuwe therapieën wordt versneld. Het doel van deze aanvraag, die de eerste stap is naar het bereiken van het langetermijndoel, is het ontwikkelen van een nieuw in vitro humaan granuloommodel om abnormale granuloomvorming in de context van sarcoïdose weer te geven. In dit opzicht geeft een groeiend aantal bewijzen aan dat mycobacteriële antigenen gewoonlijk aanwezig zijn in sarcoïdoseweefsels, waarvoor deze patiënten gevoelig zijn (4, 5). Onze centrale hypothese is dat de pathologische mechanismen van sarcoïdose in vitro kunnen worden gemodelleerd, zoals weergegeven door abnormale granuloomvorming als reactie op mycobacteriële en andere alomtegenwoordige omgevingsantigenen. De haalbaarheid van ons voorgestelde model wordt ondersteund door voorlopige studies die aantonen dat proefpersonen die gevoelig zijn voor Mycobacterium tuberculosis-antigenen (latente tbc-tuberculose met een positieve tbc-huidtest) gemakkelijk goed georganiseerde granulomen vormen als reactie op een uitdaging met tbc-antigenen, in vergelijking met gezonde controles. Dit project is zeer innovatief en we denken dat het een uitstekende kans heeft om te leiden tot een kritische doorbraak op het gebied van onderzoek naar sarcoïdose.