Effekt, sikkerhed og dosis-respons undersøgelse efterfulgt af åbent studie af lofexidin-behandling af opioidabstinenser

Dette er et fase 3, todelt, multicenter studie for at evaluere dosis-respons, effektivitet og sikkerhed af lofexidin til lindring af symptomer hos personer, der gennemgår total og pludselig abstinens fra korttidsvirkende opioider. Enhver forsøgsperson, der er afhængig af korttidsvirkende opioider (den primære forventede indikation for lofexidin), som skal gennemgå opioidabstinenser, vil være berettiget. Forsøgspersoner vil blive evalueret for deres overholdelse af protokol-inklusions-/eksklusionskriterier i løbet af en screeningsperiode, der varer op til 7 dage.

Den første del af undersøgelsen vil bruge et indlagt, randomiseret, dobbeltblindt og placebokontrolleret design (dage 1-7) efterfulgt af en anden del, en åben-label fortsættelsesbehandling (dage 8-14). I alt 600 forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage lofexidin 2,4 mg total daglig dosis (0,6 mg QID), lofexidin 3,2 mg total daglig dosis (0,8 mg QID) eller matchende placebo i et forhold på 3:3:2 (225:225: 150) i 7 dage (dvs. under det mest intense stadie af abstinenser). I løbet af anden del af undersøgelsen (dage 8-14) får alle forsøgspersoner, uanset deres behandlingstildeling (som forbliver dobbeltblindede), som med succes opfylder definitionen for "fuldfører" baseret på dag 1-7 (dvs. mindst én dosis af undersøgelsesmedicin på dag 7 og fuldender 3,5 timers efter-dosis SOWS-Gossop vurdering på dag 7), vil være berettiget til at modtage åben-label, variabel dosis lofexidin-behandling (som bestemt af stedets investigator, men ikke overskride 3,2 mg/dag) i op til yderligere 7 dage i enten en indlæggelse eller ambulant indstilling afhængigt af investigatorens og forsøgspersonens ønsker. Ingen forsøgsperson vil modtage lofexidin i mere end 14 dage i alt fra begyndelsen af ​​abstinensen. Der vil ikke være nogen startdosisopløb og ingen obligatorisk nedtrapning af terminal dosis.

Effekt- og sikkerhedsvurderinger vil blive foretaget dagligt under hele undersøgelsen. Sikkerheden vil blive vurderet ved evaluering af uønskede hændelser, kliniske laboratorier, elektrokardiogrammer (med særlig opmærksomhed på QTc), vitale tegn, fysiske undersøgelsesdata og Columbia-Suicide Severity Rating Scale. Effektiviteten vil blive evalueret dagligt af forsøgsperson- og observatør-udfyldte skalaer, herunder Short Opiate Abstinensskalaen for Gossop (SOWS-G) (det primære resultatmål er SOWS-G scoreområde under kurven for dag 1-7), det kliniske opiat Abstinensskalaer (COWS), Objective Opiat Abstinensskala (OOWS-Handelsman), Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) og Modified Clinical Global Impressions-skalaerne for effektivitet og bivirkninger. Effektiviteten vil også blive evalueret ud fra undersøgelsesretention, fuldførelsesrater, samtidig brug af medicin, forekomst af abstinensrelaterede bivirkninger (AE'er) og forsøgspersonens behandlingsstatus 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvalitativ urinstofscreening vil blive udført hver anden dag for at overvåge for smuglergods (indlæggelse) eller ulovlig (ambulant) stofbrug. Ved en forsøgspersons udtræden af ​​studiet vil der blive foretaget undersøgelsesafbrydelse/studieafslutningsvurderinger.

I løbet af undersøgelsen vil studiets lægemiddeloverholdelse blive dokumenteret i kilden dagligt. I løbet af den første del af undersøgelsen (dage 1-7) vil forsøgspersonerne være indlagte, og hver dosis af undersøgelsesmedicin vil blive administreret af undersøgelsesstedets personale og registreret i kilden. Studiemedicin vil blive doseret QID kl. 8.00, 13.00, 18.00 og 23.00. I løbet af den anden del af undersøgelsen (dage 8-14) vil forsøgspersoner, der forbliver indlagte, blive administreret hver dosis af undersøgelsesmedicin af personale på undersøgelsesstedet, og dosering vil blive fanget i kilden. Forsøgspersoner, der gennemfører anden del af undersøgelsen ambulant, vender dagligt tilbage til klinikken for undersøgelsesvurderinger. I løbet af den åbne periode vil forsøgspersonerne få udleveret 1-2 dages undersøgelseslægemiddel efter behov for at give mulighed for fleksibilitet i planlægningen af ​​daglige besøg, for at få dem igennem, indtil de formodes at vende tilbage den følgende dag for yderligere undersøgelsesvurderinger og dosering .

Undersøgelsesmedicin vil blive tilbageholdt, hvis vitale tegn opfylder et af følgende kriterier: Hvile (siddende eller liggende, hvis nødvendigt, til behandling af en bivirkning): Systolisk blodtryk <90 mmHg og >20 % under skærmværdien; Diastolisk blodtryk <50 mmHg og >20 % under skærmværdi; Hjertefrekvens <50 bpm og >20 % under skærmværdi; og Symptomer på hypotension og/eller bradykardi (f.eks. svimmelhed, svimmelhed, synkope). Ortostatisk (efter at have stået i 3 minutter): Systolisk blodtryk diastolisk blodtryk eller puls >25 % under liggende værdier.

En forsøgsperson vil blive afbrudt fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier er opfyldt: Systolisk blodtryk <70 mmHg og >20 % under skærmværdien; Diastolisk blodtryk <40 mmHg og >20 % under skærmværdi; Puls <40 bpm og >20 % under skærmværdien; QTc >500 msek eller >25 % over skærmværdi for både mænd og kvinder; Synkope; Forsøgspersonen går glip af mere end 2 doser i løbet af 24 timer i løbet af dag 1-7 før opfyldelse af "kompletterende" kriterier (dvs. modtager mindst én dosis af undersøgelsesmedicin på dag 7 og afsluttede 3,5 timers post-dosis SOWS-Gossop vurderinger på dag 7); Forsøgspersonen går glip af i alt 6 doser i løbet af dag 1-7 før opfyldelse af "kompletterende" kriterier (dvs. modtager mindst én dosis undersøgelsesmedicin på dag 7 og fuldførte 3,5 timers post-dosis SOWS-Gossop vurderinger på dag 7) ; Samtidig brug af medicin (bortset fra aluminiumoxid, magnesiumoxid og simethicon) mod utålelig kvalme og opkastning.

Forsøgspersonerne bør afbrydes fra undersøgelsen af ​​en af ​​de årsager, der er anført nedenfor, og hændelsen skal registreres som en bivirkning (AE) og forsøgspersonen følges, indtil den er medicinsk stabiliseret til den behandlende læges tilfredshed: Ny indtræden af ​​klinisk signifikant abnormt EKG (f.eks. anden eller tredje grads hjerteblok eller ukontrolleret arytmi, forlænget QTcF-interval); Vedvarende symptomatisk hypotension (f.eks. hypotension, der ikke reagerer på sengeleje eller væsker); Enkelt forekomst af symptomatisk bradykardi (som vurderet af investigator, uanset blodtryk) forbundet med brystsmerter, åndenød eller nedsat bevidsthedsniveau; Vedvarende hypertension - blodtryk ≥185/110 mmHg registreret ved 3 separate lejligheder taget med mindst 5 minutters mellemrum OG inden for en tidsperiode på 1 time. Hvis alle 3 aflæsninger er ≥185/110 mmHg (enten systolisk ≥185 mmHg eller diastolisk ≥110 mmHg), skal forsøgspersonen afsluttes; Medicinsk intervention for kardiovaskulær hændelse: Enhver medicinsk intervention (ikke-medicin eller medicin inklusive), der anvendes til behandling af enhver kardiovaskulær hændelse, med undtagelse af en positionsintervention hos personer, der udviser hypotension; Alle andre klinisk signifikante kardiovaskulære tegn eller symptomer, der ville bringe patienten i fare.