Onderzoek naar werkzaamheid, veiligheid en dosis-respons gevolgd door open-label onderzoek naar lofexidine Behandeling van opioïdenontwenning

Dit is een uit twee delen bestaand fase 3-onderzoek in meerdere centra om de dosis-respons, werkzaamheid en veiligheid van lofexidine te evalueren ter verlichting van de symptomen bij proefpersonen die een totale en abrupte ontwenning van kortwerkende opioïden ondergaan. Elke persoon die afhankelijk is van kortwerkende opioïden (de primaire geprojecteerde indicatie voor lofexidine) die op het punt staat opioïdontwenning te ondergaan, komt in aanmerking. Proefpersonen zullen worden beoordeeld op hun naleving van de inclusie-/uitsluitingscriteria van het protocol tijdens een screeningperiode van maximaal 7 dagen.

Het eerste deel van de studie zal een klinische, gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde opzet gebruiken (dag 1-7), gevolgd door een tweede deel, een open-label voortzettingsbehandeling (dag 8-14). In totaal zullen 600 proefpersonen worden gerandomiseerd om lofexidine 2,4 mg totale dagelijkse dosis (0,6 mg QID), lofexidine 3,2 mg totale dagelijkse dosis (0,8 mg QID) of overeenkomende placebo te krijgen in een verhouding van 3:3:2 (225:225: 150) gedurende 7 dagen (d.w.z. tijdens de meest intense ontwenningsfase). Tijdens het tweede deel van het onderzoek (dag 8-14) worden alle proefpersonen, ongeacht hun behandelingsopdracht (die dubbelblind blijft), die met succes voldoen aan de definitie voor "completer" op basis van dag 1-7 (d.w.z. krijgen ten minste één dosis onderzoeksmedicatie op dag 7 en voltooit de 3,5 uur durende post-dosis SOWS-Gossop-beoordeling op dag 7), komt in aanmerking voor een open-label behandeling met variabele dosis lofexidine (zoals bepaald door de locatieonderzoeker, maar niet meer dan 3,2 mg/dag) gedurende maximaal 7 extra dagen in een intramurale of poliklinische setting, afhankelijk van de wensen van de onderzoeker en de proefpersoon. Geen enkele proefpersoon krijgt lofexidine gedurende meer dan 14 dagen in totaal vanaf het begin van de onthouding. Er is geen opstart van de initiële dosis en geen verplichte afbouw van de einddosis.

Gedurende de hele studie zullen dagelijks werkzaamheids- en veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd. De veiligheid wordt beoordeeld door evaluatie van bijwerkingen, klinische laboratoria, elektrocardiogrammen (met speciale aandacht voor QTc), vitale functies, fysieke onderzoeksgegevens en de Columbia-Suicide Severity Rating Scale. De werkzaamheid zal dagelijks worden beoordeeld aan de hand van door proefpersonen en waarnemers ingevulde schalen, waaronder de Short Opiate Withdrawal Scale of Gossop (SOWS-G) (de primaire uitkomstmaat is het SOWS-G-scoregebied onder de curve voor dagen 1-7), de Clinical Opiate Intrekkingsschalen (COWS), Objective Opiate Intrekking Scale (OOWS-Handelsman), de Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) en de Modified Clinical Global Impressions-schalen voor werkzaamheid en bijwerkingen. De werkzaamheid zal ook worden beoordeeld aan de hand van studieretentie, voltooiingspercentages, gelijktijdig medicatiegebruik, incidentie van aan ontwenning gerelateerde bijwerkingen (AE's) en de behandelingsstatus van de proefpersoon 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Om de dag zal er een kwalitatieve urinedrugscreening worden uitgevoerd om te controleren op smokkelwaar (intramurale setting) of ongeoorloofd (poliklinische setting) drugsgebruik. Bij het verlaten van het onderzoek door een proefpersoon, worden beoordelingen van het beëindigen van het onderzoek/het einde van het onderzoek uitgevoerd.

Tijdens het onderzoek zal de naleving van het studiegeneesmiddel dagelijks in de bron worden gedocumenteerd. Tijdens het eerste deel van het onderzoek (dag 1-7) worden de proefpersonen opgenomen in het ziekenhuis en wordt elke dosis studiemedicatie toegediend door het personeel van de onderzoekslocatie en geregistreerd in de bron. Studiemedicatie wordt QID gedoseerd om 8.00 uur, 13.00 uur, 18.00 uur en 23.00 uur. Tijdens het tweede deel van het onderzoek (dag 8-14) krijgen proefpersonen die in het ziekenhuis blijven, elke dosis onderzoeksmedicatie toegediend door het personeel van de onderzoekslocatie en wordt de dosering in de bron vastgelegd. Proefpersonen die het tweede deel van de studie poliklinisch voltooien, zullen dagelijks naar de kliniek terugkeren voor studiebeoordelingen. Tijdens de open-labelperiode krijgen de proefpersonen 1-2 dagen studiegeneesmiddel toegediend, indien nodig om flexibiliteit mogelijk te maken bij het plannen van dagelijkse bezoeken, om ze door te helpen totdat ze de volgende dag moeten terugkeren voor aanvullende onderzoeksbeoordelingen en dosering .

Studiemedicatie zal worden aangehouden als vitale functies voldoen aan een van de volgende criteria: Rusten (zittend of liggend, indien nodig, voor behandeling van een bijwerking): systolische bloeddruk <90 mmHg en >20% onder de schermwaarde; Diastolische bloeddruk <50 mmHg en >20% onder schermwaarde; Hartslag <50 bpm en >20% onder schermwaarde; en Symptomen van hypotensie en/of bradycardie (bijv. licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, syncope). Orthostatisch (na 3 minuten staan): systolische bloeddruk diastolische bloeddruk, of hartslag >25% onder liggende waarden.

Een proefpersoon wordt uit het onderzoek verwijderd als aan een van de volgende criteria wordt voldaan: systolische bloeddruk <70 mmHg en >20% onder de schermwaarde; Diastolische bloeddruk <40 mmHg en >20% onder schermwaarde; Hartslag <40 bpm en >20% onder schermwaarde; QTc >500 msec of >25% boven schermwaarde voor zowel mannen als vrouwen; Syncope; Proefpersoon mist meer dan 2 doses in 24 uur tijdens dag 1-7 voorafgaand aan het voldoen aan de "completer"-criteria (d.w.z. krijgt op dag 7 ten minste één dosis studiemedicatie en voltooit de 3,5 uur durende SOWS-Gossop-beoordelingen na de dosis op dag 7); De proefpersoon mist in totaal 6 doses tijdens dag 1-7 voordat hij voldoet aan de "completer"-criteria (d.w.z. hij krijgt ten minste één dosis studiemedicatie op dag 7 en voltooit de 3,5 uur durende post-dosis SOWS-Gossop-beoordelingen op dag 7) ; Gelijktijdig medicatiegebruik (anders dan aluminiumoxide, magnesiumoxide en simethicon) voor ondraaglijke misselijkheid en braken.

Proefpersonen dienen om een ​​van de onderstaande redenen uit het onderzoek te worden verwijderd en het voorval moet worden geregistreerd als een bijwerking (AE) en de proefpersoon moet worden gevolgd tot medisch gestabiliseerd tot tevredenheid van de behandelend arts: Nieuw begin van klinisch significant abnormaal ECG (bijv. tweede- of derdegraads hartblok of ongecontroleerde aritmie, verlengd QTcF-interval); Aanhoudende symptomatische hypotensie (bijv. hypotensie die niet reageert op bedrust of vloeistoffen); Eenmalig optreden van symptomatische bradycardie (zoals beoordeeld door de onderzoeker, ongeacht de bloeddruk) geassocieerd met pijn op de borst, kortademigheid of verminderd bewustzijn; Aanhoudende hypertensie - bloeddruk ≥185/110 mmHg geregistreerd bij 3 verschillende gelegenheden, genomen met een tussenpoos van ten minste 5 minuten EN binnen een tijdsbestek van 1 uur. Als alle 3 de waarden ≥185/110 mmHg zijn (ofwel systolisch ≥185 mmHg of diastolisch ≥110 mmHg), moet het onderwerp worden beëindigd; Medische interventie voor cardiovasculaire gebeurtenis: elke medische interventie (niet-medicatie of medicatie inbegrepen) die wordt gebruikt voor de behandeling van een cardiovasculaire gebeurtenis, met uitzondering van een positionele interventie bij proefpersonen die hypotensie vertonen; Alle andere klinisch significante cardiovasculaire tekenen of symptomen die de proefpersoon in gevaar kunnen brengen.