Studio di efficacia, sicurezza e dose-risposta seguito da uno studio in aperto sul trattamento con lofexidina dell'astinenza da oppiacei

Questo è uno studio multicentrico di fase 3, in due parti, per valutare la dose-risposta, l'efficacia e la sicurezza della lofexidina nell'attenuazione dei sintomi nei soggetti sottoposti a sospensione totale e improvvisa dagli oppioidi a breve durata d'azione. Sarà ammissibile qualsiasi soggetto dipendente da oppioidi a breve durata d'azione (l'indicazione principale prevista per la lofexidina) in procinto di subire l'astinenza da oppioidi. I soggetti saranno valutati per la loro conformità ai criteri di inclusione/esclusione del protocollo durante un periodo di screening, della durata massima di 7 giorni.

La prima parte dello studio utilizzerà un disegno ospedaliero, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (giorni 1-7) seguito da una seconda parte, un trattamento di continuazione in aperto (giorni 8-14). Un totale di 600 soggetti sarà randomizzato per ricevere la dose giornaliera totale di 2,4 mg di lofexidina (0,6 mg QID), la dose giornaliera totale di 3,2 mg di lofexidina (0,8 mg QID) o il placebo corrispondente in un rapporto 3:3:2 (225:225: 150) per 7 giorni (cioè durante la fase più intensa di astinenza). Durante la seconda parte dello studio (giorni 8-14), tutti i soggetti, indipendentemente dall'assegnazione del trattamento (che rimarrà in doppio cieco), che soddisfano con successo la definizione di "completatore" basata sui giorni 1-7 (ovvero, ricevono almeno una dose del farmaco in studio il giorno 7 e completa la valutazione SOWS-Gossop post-dose di 3,5 ore il giorno 7), sarà idoneo a ricevere il trattamento con lofexidina a dose variabile in aperto (come determinato dal ricercatore del sito, ma non superare i 3,2 mg/giorno) per un massimo di ulteriori 7 giorni in ambiente ospedaliero o ambulatoriale a seconda dei desideri dello sperimentatore e del soggetto. Nessun soggetto riceverà lofexidina per più di 14 giorni in totale dall'inizio dell'astinenza. Non ci sarà alcun aumento iniziale della dose e nessuna riduzione obbligatoria della dose finale.

Le valutazioni di efficacia e sicurezza saranno effettuate giornalmente durante lo studio. La sicurezza sarà valutata mediante valutazione di eventi avversi, laboratori clinici, elettrocardiogrammi (con particolare attenzione al QTc), segni vitali, dati dell'esame fisico e scala di valutazione della gravità del Columbia-Suicide. L'efficacia sarà valutata giornalmente da scale compilate da soggetti e osservatori, tra cui la Short Opiate Withdrawal Scale of Gossop (SOWS-G) (la misura dell'esito primario è l'area del punteggio SOWS-G sotto la curva per i giorni 1-7), la Clinical Opiate Withdrawal Scales (COWS), Objective Opiate Withdrawal Scale (OOWS-Handelsman), Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) e Modified Clinical Global Impressions scale per efficacia ed effetti collaterali. L'efficacia sarà valutata anche in base alla ritenzione dello studio, ai tassi di completamento, all'uso concomitante di farmaci, all'incidenza di eventi avversi (EA) correlati all'interruzione e allo stato di trattamento del soggetto 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Lo screening qualitativo delle droghe nelle urine verrà effettuato a giorni alterni per monitorare il contrabbando (ambiente ospedaliero) o il consumo di droghe illecite (ambiente ambulatoriale). All'uscita di un soggetto dallo studio, verranno effettuate le valutazioni di interruzione dello studio/fine dello studio.

Durante lo studio, la conformità al farmaco in studio sarà documentata quotidianamente nella fonte. Durante la prima parte dello studio (giorni 1-7), i soggetti saranno ricoverati e ogni dose del farmaco in studio sarà somministrata dal personale del sito dello studio e registrata nella fonte. Il farmaco in studio verrà somministrato QID alle 8:00, 13:00, 18:00 e 23:00. Durante la seconda parte dello studio (giorni 8-14), ai soggetti che rimarranno ricoverati verrà somministrata ciascuna dose del farmaco in studio dal personale del sito dello studio e il dosaggio verrà catturato nella fonte. I soggetti che completano la seconda parte dello studio su base ambulatoriale torneranno alla clinica ogni giorno per le valutazioni dello studio. Durante il periodo in aperto, ai soggetti verranno dispensati 1-2 giorni del farmaco oggetto dello studio, come necessario per consentire flessibilità nella programmazione delle visite giornaliere, per farli passare fino a quando non dovrebbero tornare il giorno successivo per ulteriori valutazioni dello studio e dosaggio .

I farmaci in studio verranno sospesi se i segni vitali soddisfano uno dei seguenti criteri: Riposo (seduto o sdraiato, se necessario, per il trattamento di un evento avverso): pressione arteriosa sistolica <90 mmHg e> 20% al di sotto del valore dello schermo; Pressione arteriosa diastolica <50 mmHg e >20% al di sotto del valore dello schermo; Frequenza cardiaca <50 bpm e >20% sotto il valore dello schermo; e Sintomi di ipotensione e/o bradicardia (ad es. vertigini, vertigini, sincope).Ortostatico (dopo 3 minuti in piedi): pressione arteriosa sistolica pressione arteriosa diastolica o polso >25% al ​​di sotto dei valori in posizione sdraiata.

Un soggetto verrà interrotto dallo studio se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri: pressione arteriosa sistolica <70 mmHg e> 20% al di sotto del valore dello schermo; Pressione arteriosa diastolica <40 mmHg e >20% al di sotto del valore dello schermo; Frequenza cardiaca <40 bpm e >20% sotto il valore dello schermo; QTc >500 msec o >25% sopra il valore dello schermo sia per i maschi che per le femmine; Sincope; Il soggetto dimentica più di 2 dosi in 24 ore durante i giorni 1-7 prima di soddisfare i criteri di "completamento" (ovvero, riceve almeno una dose del farmaco in studio il giorno 7 e ha completato le valutazioni SOWS-Gossop post-dose di 3,5 ore il giorno 7); Il soggetto perde un totale di 6 dosi durante i giorni 1-7 prima di soddisfare i criteri "di completamento" (ovvero riceve almeno una dose del farmaco in studio il giorno 7 e ha completato le valutazioni SOWS-Gossop post-dose di 3,5 ore il giorno 7) ; Uso concomitante di farmaci (diversi da allumina, magnesia e simeticone) per nausea ed emesi intollerabili.

I soggetti devono essere interrotti dallo studio per uno qualsiasi dei motivi elencati di seguito e l'evento deve essere registrato come Evento avverso (AE) e il soggetto deve essere seguito fino a stabilizzazione medica con soddisfazione del medico curante: Nuova insorgenza di ECG anomalo clinicamente significativo (ad esempio, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o aritmia incontrollata, intervallo QTcF prolungato); Ipotensione sintomatica persistente (ad esempio, ipotensione che non risponde al riposo a letto o ai liquidi); Singola occorrenza di bradicardia sintomatica (valutata dallo sperimentatore, indipendentemente dalla pressione arteriosa) associata a dolore toracico, mancanza di respiro o diminuzione del livello di coscienza; Ipertensione persistente - pressione arteriosa ≥185/110 mmHg registrata in 3 occasioni separate prese ad almeno 5 minuti di distanza E entro un periodo di tempo di 1 ora. Se tutte e 3 le letture sono ≥185/110 mmHg (sistolica ≥185 mmHg o diastolica ≥110 mmHg) il soggetto deve essere terminato; Intervento medico per eventi cardiovascolari: qualsiasi intervento medico (non farmacologico o farmacologico incluso) utilizzato per il trattamento di qualsiasi evento cardiovascolare, ad eccezione di un intervento posizionale in soggetti che mostrano ipotensione; Qualsiasi altro segno o sintomo cardiovascolare clinicamente significativo che possa mettere a rischio il soggetto.