Estudo de eficácia, segurança e dose-resposta seguido de estudo aberto do tratamento com lofexidina para abstinência de opioides

Este é um estudo multicêntrico de Fase 3, em duas partes, para avaliar a dose-resposta, eficácia e segurança da lofexidina no alívio dos sintomas em indivíduos submetidos à retirada total e abrupta de opioides de ação curta. Qualquer sujeito dependente de opioides de ação curta (a principal indicação projetada para lofexidina) prestes a sofrer a retirada de opioides será elegível. Os sujeitos serão avaliados quanto ao cumprimento dos critérios de inclusão/exclusão do protocolo durante um período de triagem, com duração de até 7 dias.

A primeira parte do estudo usará um projeto de paciente internado, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (dias 1-7), seguido por uma segunda parte, um tratamento de continuação aberto (dias 8-14). Um total de 600 indivíduos serão randomizados para receber lofexidina 2,4 mg dose diária total (0,6 mg QID), lofexidina 3,2 mg dose diária total (0,8 mg QID) ou placebo correspondente em uma proporção de 3:3:2 (225:225: 150) por 7 dias (ou seja, durante o estágio mais intenso de abstinência). Durante a segunda parte do estudo (dias 8-14), todos os indivíduos, independentemente de sua designação de tratamento (que permanecerá duplo-cego), que atendem com sucesso à definição de "completo" com base nos dias 1-7 (ou seja, recebe pelo menos uma dose da medicação do estudo no Dia 7 e completa a avaliação SOWS-Gossop de 3,5 horas pós-dose no Dia 7), será elegível para receber tratamento aberto com dose variável de lofexidina (conforme determinado pelo Investigador do Centro, mas não exceder 3,2 mg/dia) por até 7 dias adicionais em regime de internação ou ambulatório, dependendo da vontade do investigador e do sujeito. Nenhum sujeito receberá lofexidina por mais de 14 dias no total desde o início da abstinência. Não haverá aumento inicial da dose e nenhuma redução gradual obrigatória da dose terminal.

As avaliações de eficácia e segurança serão feitas diariamente ao longo do estudo. A segurança será avaliada pela avaliação do evento adverso, laboratórios clínicos, eletrocardiogramas (com atenção especial ao QTc), sinais vitais, dados do exame físico e a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia. A eficácia será avaliada diariamente por escalas preenchidas por sujeitos e observadores, incluindo a Escala Curta de Retirada de Opiáceos de Gossop (SOWS-G) (a medida de resultado primário é a área de pontuação SOWS-G sob a curva para os Dias 1-7), o Opiáceo Clínico Escalas de Abstinência (COWS), Escala Objetiva de Abstinência de Opiáceos (OOWS-Handelsman), Escala Visual Analógica de Eficácia (VAS-E) e escalas de Impressões Clínicas Globais Modificadas para eficácia e efeitos colaterais. A eficácia também será avaliada pela retenção do estudo, taxas de conclusão, uso concomitante de medicação, incidência de eventos adversos (AEs) relacionados à abstinência e estado de tratamento do sujeito 30 dias após a última dose da medicação do estudo. A triagem qualitativa de drogas na urina será feita a cada dois dias para monitorar o uso de drogas contrabandeadas (em regime de internação) ou ilícitas (em ambiente ambulatorial). Após a saída de um sujeito do estudo, serão feitas avaliações de Descontinuação do Estudo/Fim do Estudo.

Durante o estudo, a conformidade com o medicamento do estudo será documentada na fonte diariamente. Durante a primeira parte do estudo (dias 1-7), os indivíduos serão internados e cada dose da medicação do estudo será administrada pelo pessoal do local do estudo e registrada na fonte. A medicação do estudo será dosada QID às 8h, 13h, 18h e 23h. Durante a segunda parte do estudo (Dias 8-14), os indivíduos que permanecerem internados receberão cada dose da medicação do estudo pelo pessoal do local do estudo e a dosagem será capturada na fonte. Os indivíduos que concluírem a segunda parte do estudo em regime ambulatorial retornarão à clínica diariamente para avaliações do estudo. Durante o período de rótulo aberto, os sujeitos receberão 1-2 dias de medicamento do estudo, conforme necessário para permitir flexibilidade no agendamento de visitas diárias, para fazê-los passar até que retornem no dia seguinte para avaliações adicionais do estudo e dosagem .

A medicação do estudo será suspensa se os sinais vitais atenderem a qualquer um dos seguintes critérios: Repouso (sentado ou reclinado, se necessário, para tratamento de um evento adverso): pressão arterial sistólica <90 mmHg e >20% abaixo do valor da tela; Pressão arterial diastólica <50 mmHg e >20% abaixo do valor da tela; Frequência cardíaca <50 bpm e >20% abaixo do valor da tela; e Sintomas de hipotensão e/ou bradicardia (por exemplo, tontura, tontura, síncope).

Um indivíduo será descontinuado do estudo se qualquer um dos seguintes critérios for atendido: pressão arterial sistólica <70 mmHg e >20% abaixo do valor da tela; Pressão arterial diastólica <40 mmHg e >20% abaixo do valor da tela; Frequência cardíaca <40 bpm e >20% abaixo do valor da tela; QTc >500 ms ou >25% acima do valor da tela para homens e mulheres; Síncope; O sujeito perde mais de 2 doses em 24 horas durante os dias 1-7 antes de atender aos critérios "completos" (ou seja, recebe pelo menos uma dose da medicação do estudo no dia 7 e completou as avaliações SOWS-Gossop pós-dose de 3,5 horas no dia 7); O sujeito perde um total de 6 doses durante os dias 1-7 antes de atender aos critérios "completos" (ou seja, recebe pelo menos uma dose da medicação do estudo no dia 7 e completou as avaliações SOWS-Gossop pós-dose de 3,5 horas no dia 7) ; Uso concomitante de medicamentos (exceto alumina, magnésia e simeticone) para náuseas e êmese intoleráveis.

Os indivíduos devem ser descontinuados do estudo por qualquer um dos motivos listados abaixo, e o evento deve ser registrado como um Evento Adverso (EA) e o indivíduo deve ser acompanhado até clinicamente estabilizado para satisfação do médico assistente: Novo início de ECG anormal clinicamente significativo (por exemplo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou arritmia descontrolada, intervalo QTcF prolongado); Hipotensão sintomática persistente (por exemplo, hipotensão que não responde ao repouso no leito ou fluidos); Ocorrência única de bradicardia sintomática (conforme avaliado pelo investigador, independentemente da pressão arterial) associada a dor no peito, falta de ar ou diminuição do nível de consciência; Hipertensão persistente - pressão arterial ≥185/110 mmHg registrada em 3 ocasiões separadas com pelo menos 5 minutos de intervalo E dentro de um período de 1 hora. Se todas as 3 leituras forem ≥185/110 mmHg (sistólica ≥185 mmHg ou diastólica ≥110 mmHg), o indivíduo deve ser encerrado; Intervenção Médica para Evento Cardiovascular: Qualquer intervenção médica (não medicamentosa ou inclusive medicamentosa) utilizada para o tratamento de qualquer evento cardiovascular, com exceção de uma intervenção posicional em indivíduos que apresentem hipotensão; Quaisquer outros sinais ou sintomas cardiovasculares clinicamente significativos que possam colocar o sujeito em risco.