Studie av effekt, sikkerhet og dose-respons etterfulgt av åpen studie av lofexidinbehandling av opioidabstinenser

Dette er en fase 3, todelt, multisenterstudie for å evaluere dose-responsen, effekten og sikkerheten til lofexidin for å lindre symptomer hos personer som gjennomgår total og brå abstinens fra korttidsvirkende opioider. Ethvert individ som er avhengig av korttidsvirkende opioider (den primære anslåtte indikasjonen for lofexidin) som skal gjennomgå opioidabstinens vil være kvalifisert. Forsøkspersonene vil bli evaluert for deres overholdelse av protokollens inklusjons-/eksklusjonskriterier i løpet av en screeningsperiode som varer i opptil 7 dager.

Den første delen av studien vil bruke en innlagt, randomisert, dobbeltblind og placebokontrollert design (dag 1-7) etterfulgt av en andre del, en åpen fortsettelsesbehandling (dager 8-14). Totalt 600 forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta lofexidin 2,4 mg total daglig dose (0,6 mg QID), lofexidin 3,2 mg total daglig dose (0,8 mg QID), eller matchende placebo i forholdet 3:3:2 (225:225: 150) i 7 dager (dvs. under det mest intense stadiet av abstinenser). I løpet av den andre delen av studien (dager 8-14) får alle forsøkspersoner, uavhengig av behandlingsoppdrag (som vil forbli dobbeltblindet), som oppfyller definisjonen for "fullfører" basert på dag 1-7 (dvs. minst én dose studiemedisin på dag 7 og fullfører 3,5-timers etter-dose SOWS-Gossop-vurderingen på dag 7), vil være kvalifisert til å motta åpen, variabel dose lofexidinbehandling (som bestemt av stedsforskeren, men ikke overskride 3,2 mg/dag) i opptil ytterligere 7 dager i enten poliklinisk eller poliklinisk setting, avhengig av etterforskerens og forsøkspersonens ønsker. Ingen forsøksperson vil motta lofexidin i mer enn 14 dager totalt fra starten av abstinensen. Det vil ikke være noen startdoseoppkjøring og ingen obligatorisk nedtrapping av terminaldosen.

Effekt- og sikkerhetsvurderinger vil bli gjort daglig gjennom hele studien. Sikkerhet vil bli vurdert ved evaluering av uønskede hendelser, kliniske laboratorier, elektrokardiogrammer (med spesiell oppmerksomhet til QTc), vitale tegn, fysiske undersøkelsesdata og Columbia-Suicide Severity Rating Scale. Effekten vil bli evaluert daglig av forsøks- og observatør-fullførte skalaer inkludert Short Opiate Abstinensskalaen for Gossop (SOWS-G) (det primære utfallsmålet er SOWS-G-poengområdet under kurven for dag 1-7), det kliniske opiatet Abstinensskalaer (COWS), Objective Opiat Abstinensskala (OOWS-Handelsman), Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) og Modified Clinical Global Impressions-skalaene for effekt og bivirkninger. Effekten vil også bli evaluert ut fra studieretensjon, fullføringsrater, samtidig medisinbruk, forekomst av abstinensrelaterte bivirkninger (AE) og pasientens behandlingsstatus 30 dager etter siste dose med studiemedisin. Kvalitativ urinmedisinsscreening vil bli utført annenhver dag for å overvåke for smuglergods (poliklinisk setting) eller ulovlig (poliklinisk setting) narkotikabruk. Ved en fags utgang fra studiet vil studieavslutning/studiesluttvurderinger bli gjort.

Under studien vil etterlevelse av studiemedikamenter bli dokumentert i kilden daglig. I løpet av den første delen av studien (dager 1-7) vil forsøkspersonene ligge på innleggelse og hver dose med studiemedisin vil bli administrert av personell på studiestedet og registrert i kilden. Studiemedisin vil bli dosert QID kl. 08.00, 13.00, 18.00 og 23.00. I løpet av den andre delen av studien (dager 8-14) vil forsøkspersoner som forblir innlagte bli administrert hver dose med studiemedisin av personell på studiestedet, og dosering vil bli fanget opp i kilden. Forsøkspersoner som fullfører andre del av studien poliklinisk vil returnere til klinikken daglig for studievurderinger. I løpet av den åpne perioden vil forsøkspersonene få utlevert 1-2 dager med studiemedisin, etter behov for å gi fleksibilitet i planlegging av daglige besøk, for å få dem gjennom til de skal returnere neste dag for ytterligere studievurderinger og dosering. .

Studiemedisinering vil bli holdt hvis vitale tegn oppfyller noen av følgende kriterier: Hvile (sittende eller liggende, om nødvendig, for behandling av en bivirkning): Systolisk blodtrykk <90 mmHg og >20 % under skjermverdien; Diastolisk blodtrykk <50 mmHg og >20 % under skjermverdien; Hjertefrekvens <50 bpm og >20 % under skjermverdien; og Symptomer på hypotensjon og/eller bradykardi (f.eks. svimmelhet, svimmelhet, synkope). Ortostatisk (etter å ha stått i 3 minutter): Systolisk blodtrykk diastolisk blodtrykk, eller puls >25 % under liggende verdier.

En person vil bli avbrutt fra studien hvis noen av følgende kriterier er oppfylt: Systolisk blodtrykk <70 mmHg og >20 % under skjermverdien; Diastolisk blodtrykk <40 mmHg og >20 % under skjermverdien; Hjertefrekvens <40 bpm og >20 % under skjermverdien; QTc >500 msek eller >25 % over skjermverdi for både menn og kvinner; Synkope; Forsøkspersonen går glipp av mer enn 2 doser i løpet av 24 timer i løpet av dag 1-7 før de oppfyller "fullstendige" kriterier (dvs. mottar minst én dose med studiemedisin på dag 7 og fullførte 3,5 timer etter dose SOWS-Gossop vurderinger på dag 7); Forsøkspersonen går glipp av totalt 6 doser i løpet av dag 1-7 før de oppfyller "fullstendige" kriterier (dvs. mottar minst én dose med studiemedisin på dag 7 og fullførte 3,5 timers etter-dose SOWS-Gossop vurderinger på dag 7) ; Samtidig bruk av medisiner (annet enn alumina, magnesia og simetikon) for utålelig kvalme og brekninger.

Forsøkspersonene bør avbrytes fra studien av noen av årsakene som er oppført nedenfor, og hendelsen bør registreres som en bivirkning (AE) og forsøkspersonen følges inntil medisinsk stabilisert til den behandlende legens tilfredshet: Ny inntreden av klinisk signifikant unormalt EKG (f.eks. andre eller tredje grads hjerteblokk eller ukontrollert arytmi, forlenget QTcF-intervall); Vedvarende symptomatisk hypotensjon (f.eks. hypotensjon som ikke reagerer på sengeleie eller væsker); Enkel forekomst av symptomatisk bradykardi (som vurdert av etterforskeren, uavhengig av blodtrykk) assosiert med brystsmerter, kortpustethet eller redusert bevissthetsnivå; Vedvarende hypertensjon - blodtrykk ≥185/110 mmHg registrert ved 3 separate anledninger tatt med minst 5 minutters mellomrom OG innen en tidsperiode på 1 time. Hvis alle 3 avlesningene er ≥185/110 mmHg (enten systolisk ≥185 mmHg eller diastolisk ≥110 mmHg) må pasienten avsluttes; Medisinsk intervensjon for kardiovaskulær hendelse: Enhver medisinsk intervensjon (ikke-medisiner eller medisiner inkludert) som brukes til behandling av enhver kardiovaskulær hendelse, med unntak av en posisjonsintervensjon hos personer som viser hypotensjon; Andre klinisk signifikante kardiovaskulære tegn eller symptomer som kan sette personen i fare.