Wirksamkeits-, Sicherheits- und Dosis-Wirkungs-Studie, gefolgt von einer Open-Label-Studie zur Lofexidin-Behandlung bei Opioid-Entzug

Dies ist eine zweiteilige, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Dosis-Wirkungs-Wirkung, Wirksamkeit und Sicherheit von Lofexidin bei der Linderung von Symptomen bei Patienten, die sich einem vollständigen und abrupten Entzug von kurzwirksamen Opioiden unterziehen. Jeder Proband, der von kurzwirksamen Opioiden (der primären geplanten Indikation für Lofexidin) abhängig ist und kurz vor einem Opioidentzug steht, ist förderfähig. Die Probanden werden während eines Screening-Zeitraums, der bis zu 7 Tage dauert, auf ihre Einhaltung der Einschluss-/Ausschlusskriterien des Protokolls bewertet.

Der erste Teil der Studie wird ein stationäres, randomisiertes, doppelblindes und placebokontrolliertes Design (Tage 1-7) verwenden, gefolgt von einem zweiten Teil, einer offenen Fortsetzungsbehandlung (Tage 8-14). Insgesamt 600 Probanden werden randomisiert und erhalten Lofexidin in einer Gesamttagesdosis von 2,4 mg (0,6 mg QID), Lofexidin in einer Gesamttagesdosis von 3,2 mg (0,8 mg QID) oder ein entsprechendes Placebo in einem Verhältnis von 3:3:2 (225:225: 150) für 7 Tage (d. h. während der intensivsten Phase des Entzugs). Während des zweiten Teils der Studie (Tage 8–14) haben alle Probanden, unabhängig von ihrer Behandlungszuweisung (die doppelblind bleiben wird), die die Definition für „vollständig“ basierend auf den Tagen 1–7 erfolgreich erfüllen (d. h mindestens eine Dosis der Studienmedikation an Tag 7 und schließt die 3,5-stündige SOWS-Gossip-Beurteilung nach der Einnahme an Tag 7 ab), sind berechtigt, eine unverblindete, variable Dosis-Lofexidin-Behandlung zu erhalten (wie vom Standortprüfer festgelegt, aber 3,2 mg/Tag nicht überschreiten) für bis zu weitere 7 Tage entweder in einer stationären oder ambulanten Umgebung, je nach Wunsch des Prüfarztes und des Probanden. Kein Proband erhält Lofexidin länger als insgesamt 14 Tage ab Beginn der Abstinenz. Es wird keine anfängliche Erhöhung der Dosis und keine vorgeschriebene Dosisverjüngung am Ende geben.

Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen werden während der gesamten Studie täglich durchgeführt. Die Sicherheit wird durch die Bewertung von unerwünschten Ereignissen, klinischen Labors, Elektrokardiogrammen (mit besonderem Augenmerk auf QTc), Vitalfunktionen, körperlichen Untersuchungsdaten und der Columbia-Suicide Severity Rating Scale bewertet. Die Wirksamkeit wird täglich durch von Probanden und Beobachtern ausgefüllte Skalen bewertet, einschließlich der Short Opiate Withdrawal Scale of Gossop (SOWS-G) (das primäre Ergebnismaß ist der SOWS-G-Score-Bereich unter der Kurve für die Tage 1-7), das klinische Opiat Withdrawal Scales (COWS), Objective Opiate Withdrawal Scale (OOWS-Handelsman), die Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) und die Modified Clinical Global Impressions Scales für Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Die Wirksamkeit wird auch anhand der Studienretention, der Abschlussraten, der gleichzeitigen Einnahme von Medikamenten, des Auftretens von abzugsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) und des Behandlungsstatus des Patienten 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation bewertet. Qualitatives Urin-Drogenscreening wird jeden zweiten Tag durchgeführt, um den Konsum von Schmuggelware (stationärer Bereich) oder illegaler (ambulanter Bereich) Drogenkonsum zu überwachen. Nach dem Ausscheiden eines Probanden aus der Studie werden Untersuchungen zum Studienabbruch/Studienende durchgeführt.

Während der Studie wird die Einhaltung der Studienmedikation täglich in der Quelle dokumentiert. Während des ersten Teils der Studie (Tage 1-7) werden die Probanden stationär behandelt und jede Dosis der Studienmedikation wird vom Personal des Studienzentrums verabreicht und in der Quelle aufgezeichnet. Die Studienmedikation wird QID um 8:00 Uhr, 13:00 Uhr, 18:00 Uhr und 23:00 Uhr verabreicht. Während des zweiten Teils der Studie (Tage 8–14) wird den Patienten, die stationär bleiben, jede Dosis der Studienmedikation vom Personal des Studienzentrums verabreicht, und die Dosierung wird in der Quelle erfasst. Probanden, die den zweiten Teil der Studie auf ambulanter Basis absolvieren, kehren täglich zur Studienbeurteilung in die Klinik zurück. Während des Open-Label-Zeitraums wird den Probanden je nach Bedarf das Studienmedikament im Wert von 1-2 Tagen verabreicht, um eine Flexibilität bei der Planung der täglichen Besuche zu ermöglichen, damit sie durchkommen, bis sie am nächsten Tag für zusätzliche Studienbewertungen und Dosierung zurückkehren sollen .

Die Studienmedikation wird ausgesetzt, wenn die Vitalfunktionen eines der folgenden Kriterien erfüllen: Ruhen (sitzend oder liegend, falls erforderlich, zur Behandlung eines unerwünschten Ereignisses): Systolischer Blutdruck < 90 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert; Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert; Herzfrequenz < 50 bpm und > 20 % unter dem Bildschirmwert; und Symptome von Hypotonie und/oder Bradykardie (z. B. Benommenheit, Schwindel, Synkope). Orthostatisch (nach 3-minütigem Stehen): Systolischer Blutdruck Diastolischer Blutdruck oder Puls > 25 % unter den Werten im Liegen.

Ein Proband wird aus der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: Systolischer Blutdruck < 70 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert; Diastolischer Blutdruck < 40 mmHg und > 20 % unter dem Bildschirmwert; Herzfrequenz <40 bpm und >20 % unter dem Bildschirmwert; QTc > 500 ms oder > 25 % über dem Bildschirmwert für Männer und Frauen; Synkope; Das Subjekt versäumt mehr als 2 Dosen in 24 Stunden an den Tagen 1-7 vor dem Erfüllen der „vollständigen“ Kriterien (d. h. erhält mindestens eine Dosis der Studienmedikation an Tag 7 und schloss die 3,5-stündigen SOWS-Gossip-Bewertungen nach der Dosis am Tag ab 7); Der Proband lässt an den Tagen 1-7 insgesamt 6 Dosen aus, bevor er die „vollständigen“ Kriterien erfüllt (d. h. er erhält mindestens eine Dosis der Studienmedikation an Tag 7 und hat die 3,5-stündigen SOWS-Gossip-Bewertungen nach der Einnahme an Tag 7 abgeschlossen). ; Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten (außer Tonerde, Magnesiumoxid und Simethicon) bei unerträglicher Übelkeit und Erbrechen.

Die Probanden sollten aus einem der unten aufgeführten Gründe von der Studie ausgeschlossen werden, und das Ereignis sollte als unerwünschtes Ereignis (AE) aufgezeichnet werden und der Proband sollte weiterverfolgt werden, bis er sich zur Zufriedenheit des behandelnden Arztes medizinisch stabilisiert hat: Neues Auftreten eines klinisch signifikanten anormalen EKG (z. B. Herzblock zweiten oder dritten Grades oder unkontrollierte Arrhythmie, verlängertes QTcF-Intervall); Anhaltende symptomatische Hypotonie (z. B. Hypotonie, die nicht auf Bettruhe oder Flüssigkeiten anspricht); Einmaliges Auftreten einer symptomatischen Bradykardie (wie vom Prüfarzt beurteilt, unabhängig vom Blutdruck) in Verbindung mit Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder vermindertem Bewusstseinsgrad; Anhaltende Hypertonie – Blutdruck ≥ 185/110 mmHg, aufgezeichnet bei 3 verschiedenen Gelegenheiten im Abstand von mindestens 5 Minuten UND innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde. Wenn alle 3 Messwerte ≥ 185/110 mmHg (entweder systolisch ≥ 185 mmHg oder diastolisch ≥ 110 mmHg) sind, muss das Subjekt beendet werden; Medizinischer Eingriff bei kardiovaskulären Ereignissen: Jeder medizinische Eingriff (nicht medikamentös oder einschließlich Medikamente), der zur Behandlung eines kardiovaskulären Ereignisses verwendet wird, mit Ausnahme eines positionellen Eingriffs bei Patienten mit Hypotonie; Alle anderen klinisch signifikanten kardiovaskulären Anzeichen oder Symptome, die das Subjekt einem Risiko aussetzen würden.