Studie účinnosti, bezpečnosti a dávka-odpověď, po níž následovala otevřená studie léčby lofexidinem při vysazení opioidů

Toto je fáze 3, dvoudílná, multicentrická studie k vyhodnocení odpovědi na dávku, účinnosti a bezpečnosti lofexidinu při zmírnění symptomů u subjektů podstupujících úplné a náhlé vysazení krátkodobě působících opioidů. Každý subjekt závislý na krátkodobě působících opioidech (primární předpokládaná indikace lofexidinu), který má podstoupit vysazení opioidů, bude způsobilý. Subjekty budou hodnoceny z hlediska jejich souladu s protokolovými kritérii pro zařazení/vyloučení během období screeningu, které trvá až 7 dní.

První část studie bude používat hospitalizovaný, randomizovaný, dvojitě zaslepený a placebem kontrolovaný design (dny 1-7), po níž bude následovat druhá část, otevřená pokračovací léčba (dny 8-14). Celkem 600 subjektů bude randomizováno tak, aby dostávali lofexidin 2,4 mg celkovou denní dávku (0,6 mg QID), lofexidin 3,2 mg celkovou denní dávku (0,8 mg QID) nebo odpovídající placebo v poměru 3:3:2 (225:225: 150) po dobu 7 dnů (tj. během nejintenzivnější fáze vysazení). Během druhé části studie (dny 8-14) všechny subjekty, bez ohledu na jejich přiřazení k léčbě (které zůstanou dvojitě zaslepené), které úspěšně splňují definici pro „dokončujícího“ založenou na dnech 1-7 (tj. alespoň jedna dávka studijního léku v den 7 a dokončí 3,5hodinové hodnocení po dávce SOWS-Gossop v den 7), budou způsobilí pro otevřenou léčbu lofexidinem s proměnlivou dávkou (jak určí vyšetřovatel na místě, ale nepřekračovat 3,2 mg/den) po dobu až dalších 7 dnů buď v nemocničním nebo ambulantním zařízení v závislosti na přání zkoušejícího a subjektu. Žádný subjekt nebude dostávat lofexidin celkem déle než 14 dní od začátku abstinence. Nedojde k žádnému rozběhu počáteční dávky a žádnému povinnému snižování konečné dávky.

Hodnocení účinnosti a bezpečnosti se bude provádět denně v průběhu studie. Bezpečnost bude hodnocena vyhodnocením nežádoucích příhod, klinickými laboratořemi, elektrokardiogramy (se zvláštním zřetelem na QTc), vitálními funkcemi, údaji z fyzikálního vyšetření a stupnicí Columbia-Suicide Severity Rating Scale. Účinnost bude denně hodnocena na škálách vyplněných subjektem a pozorovatelem, včetně škály krátkého odejmutí opiátů Gossop (SOWS-G) (primárním výsledným měřítkem je oblast skóre SOWS-G pod křivkou pro dny 1-7), klinické opiáty. Abstinenční škály (COWS), objektivní škála odejmutí opiátů (OOWS-Handelsman), vizuální analogová škála účinnosti (VAS-E) a škály modifikovaných klinických globálních dojmů pro účinnost a vedlejší účinky. Účinnost bude také hodnocena podle udržení studie, míry dokončení, souběžného užívání léků, výskytu nežádoucích příhod souvisejících s vysazením (AE) a stavu léčby subjektu 30 dní po poslední dávce studovaného léku. Kvalitativní screening drog v moči se bude provádět každý druhý den, aby bylo možné sledovat pašované (nemocniční zařízení) nebo nezákonné užívání drog (ambulantní zařízení). Po ukončení studie ze studie bude provedeno hodnocení přerušení/konce studie.

Během studie bude kompliance studovaného léku denně dokumentována ve zdroji. Během první části studie (dny 1-7) budou subjekty hospitalizovány a každá dávka studijního léku bude podávána personálem místa studie a zaznamenána ve zdroji. Studované léky budou podávány QID v 8:00, 13:00, 18:00 a 23:00. Během druhé části studie (dny 8-14) bude subjektům, které zůstanou hospitalizovány, podána každá dávka studijního léku personálem místa studie a dávkování bude zachyceno ve zdroji. Subjekty, které ambulantně dokončí druhou část studie, se budou denně vracet na kliniku k posouzení studie. Během období otevřené studie bude subjektům podle potřeby vydán studovaný lék na 1–2 dny, aby byla umožněna flexibilita při plánování denních návštěv, aby se dostali až do doby, kdy se mají následující den vrátit k dalšímu hodnocení studie a dávkování .

Studovaná medikace bude pozastavena, pokud vitální funkce splňují kterékoli z následujících kritérií: Odpočinek (vsedě nebo vleže, je-li to požadováno, pro léčbu nežádoucí příhody): Systolický krevní tlak <90 mmHg a >20 % pod hodnotou na obrazovce; Diastolický krevní tlak <50 mmHg a >20 % pod obrazovou hodnotou; Srdeční frekvence <50 tepů/min a >20 % pod hodnotou obrazovky; a Příznaky hypotenze a/nebo bradykardie (např. točení hlavy, závratě, synkopa). Ortostatické (po 3 minutovém stání): Systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak nebo puls >25 % pod hodnotami vleže.

Subjekt bude vyřazen ze studie, pokud bude splněno kterékoli z následujících kritérií: systolický krevní tlak <70 mmHg a >20 % pod hodnotou na obrazovce; Diastolický krevní tlak <40 mmHg a >20 % pod hodnotou na obrazovce; Srdeční frekvence <40 tepů/min a >20 % pod hodnotou obrazovky; QTc >500 ms nebo >25 % nad hodnotou na obrazovce pro muže i ženy; Synkopa; Subjekt vynechá více než 2 dávky za 24 hodin během 1. až 7. dne před splněním kritérií „dokončení“ (tj. v den 7 obdrží alespoň jednu dávku studovaného léku a v den dokončil 3,5hodinové hodnocení SOWS-Gossop po podání dávky 7); Subjekt vynechá celkem 6 dávek během 1. až 7. dne před splněním kritérií „dokončení“ (tj. dostává alespoň jednu dávku studijního léku v den 7 a dokončil 3,5hodinové hodnocení SOWS-Gossop po dávce v den 7) ; Současné užívání léků (jiných než oxidu hlinitého, magnézie a simethikonu) pro nesnesitelnou nevolnost a zvracení.

Subjekty by měly být přerušeny ze studie z jakéhokoli z níže uvedených důvodů a událost by měla být zaznamenána jako nežádoucí příhoda (AE) a subjekt by měl být sledován, dokud nebude lékařsky stabilizován ke spokojenosti ošetřujícího lékaře: Nový výskyt klinicky významného abnormálního EKG (např. srdeční blok druhého nebo třetího stupně nebo nekontrolovaná arytmie, prodloužený interval QTcF); Přetrvávající symptomatická hypotenze (např. hypotenze nereagující na klid na lůžku nebo tekutiny); Ojedinělý výskyt symptomatické bradykardie (jak bylo hodnoceno zkoušejícím, bez ohledu na krevní tlak) spojené s bolestí na hrudi, dušností nebo sníženou úrovní vědomí; Perzistující hypertenze – krevní tlak ≥185/110 mmHg zaznamenaný při 3 samostatných příležitostech, které byly provedeny s odstupem nejméně 5 minut A v časovém období 1 hodiny. Pokud jsou všechny 3 naměřené hodnoty ≥185/110 mmHg (buď systolický ≥185 mmHg nebo diastolický ≥110 mmHg), pacient musí být ukončen; Lékařská intervence pro kardiovaskulární příhodu: Jakákoli lékařská intervence (bez medikace nebo medikace včetně) používaná k léčbě jakékoli kardiovaskulární příhody, s výjimkou polohové intervence u subjektů vykazujících hypotenzi; Jakékoli další klinicky významné kardiovaskulární příznaky nebo symptomy, které by vystavily subjekt riziku.