Estudio de eficacia, seguridad y dosis-respuesta seguido de un estudio abierto del tratamiento con lofexidina para la abstinencia de opiáceos

Este es un estudio multicéntrico de fase 3, de dos partes, para evaluar la dosis-respuesta, la eficacia y la seguridad de la lofexidina en el alivio de los síntomas en sujetos sometidos a una abstinencia total y abrupta de los opioides de acción corta. Cualquier sujeto dependiente de opioides de acción corta (la principal indicación proyectada para lofexidina) a punto de sufrir abstinencia de opioides será elegible. Los sujetos serán evaluados por su cumplimiento con los criterios de inclusión/exclusión del protocolo durante un período de selección, con una duración de hasta 7 días.

La primera parte del estudio utilizará un diseño de pacientes hospitalizados, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (días 1 a 7), seguido de una segunda parte, un tratamiento de continuación de etiqueta abierta (días 8 a 14). Se aleatorizará un total de 600 sujetos para recibir una dosis diaria total de 2,4 mg de lofexidina (0,6 mg QID), una dosis diaria total de 3,2 mg de lofexidina (0,8 mg QID) o un placebo equivalente en una proporción de 3:3:2 (225:225: 150) durante 7 días (es decir, durante la etapa más intensa de abstinencia). Durante la segunda parte del estudio (Días 8 a 14), todos los sujetos, independientemente de su asignación de tratamiento (que seguirá siendo doble ciego), que cumplan con éxito la definición de "completador" según los Días 1 a 7 (es decir, reciben al menos una dosis del medicamento del estudio el día 7 y completa la evaluación SOWS-Gossop de 3,5 horas después de la dosis el día 7), será elegible para recibir un tratamiento abierto con dosis variable de lofexidina (según lo determine el investigador del centro, pero sin exceder los 3,2 mg/día) durante un máximo de 7 días adicionales en un entorno de pacientes hospitalizados o ambulatorios, según los deseos del investigador y del sujeto. Ningún sujeto recibirá lofexidina durante más de 14 días en total desde el inicio de la abstinencia. No habrá un aumento inicial de la dosis ni una reducción gradual obligatoria de la dosis terminal.

Las evaluaciones de eficacia y seguridad se realizarán diariamente durante todo el estudio. La seguridad se evaluará mediante la evaluación de eventos adversos, laboratorios clínicos, electrocardiogramas (con especial atención al QTc), signos vitales, datos de exámenes físicos y la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia. La eficacia se evaluará diariamente mediante escalas completadas por el sujeto y el observador, incluida la Escala corta de abstinencia de opiáceos de Gossop (SOWS-G) (la medida de resultado principal es el área de puntaje SOWS-G bajo la curva para los días 1-7), la Escala clínica de abstinencia de opiáceos de Gossop (SOWS-G). escalas de abstinencia (COWS), la escala objetiva de abstinencia de opiáceos (OOWS-Handelsman), la escala analógica visual para la eficacia (VAS-E) y las escalas de impresiones clínicas globales modificadas para la eficacia y los efectos secundarios. La eficacia también se evaluará mediante la retención del estudio, las tasas de finalización, el uso concomitante de medicamentos, la incidencia de eventos adversos (AA) relacionados con la abstinencia y el estado del tratamiento del sujeto 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio. El examen cualitativo de drogas en la orina se realizará cada dos días para monitorear el contrabando (ámbito hospitalario) o el uso de drogas ilícitas (ámbito ambulatorio). Tras la salida de un sujeto del estudio, se realizarán evaluaciones de Interrupción del estudio/Fin del estudio.

Durante el estudio, el cumplimiento del fármaco del estudio se documentará diariamente en la fuente. Durante la primera parte del estudio (días 1 a 7), los sujetos estarán hospitalizados y el personal del sitio del estudio administrará cada dosis del medicamento del estudio y se registrará en la fuente. El medicamento del estudio se dosificará QID a las 8 a. m., 1 p. m., 6 p. m. y 11 p. m. Durante la segunda parte del estudio (días 8 a 14), el personal del sitio del estudio administrará cada dosis del medicamento del estudio a los sujetos que permanezcan hospitalizados y la dosificación se capturará en la fuente. Los sujetos que completen la segunda parte del estudio de forma ambulatoria regresarán a la clínica todos los días para las evaluaciones del estudio. Durante el período de etiqueta abierta, a los sujetos se les administrará el fármaco del estudio para 1 o 2 días, según sea necesario para permitir la flexibilidad en la programación de visitas diarias, para que puedan pasar hasta que se suponga que regresen al día siguiente para evaluaciones y dosis adicionales del estudio. .

La medicación del estudio se suspenderá si los signos vitales cumplen cualquiera de los siguientes criterios: Reposo (sentado o recostado, si es necesario, para el tratamiento de un evento adverso): Presión arterial sistólica <90 mmHg y >20 % por debajo del valor de la pantalla; Presión arterial diastólica <50 mmHg y >20% por debajo del valor de pantalla; Frecuencia cardíaca <50 lpm y >20 % por debajo del valor de pantalla; y Síntomas de hipotensión y/o bradicardia (p. ej., aturdimiento, mareos, síncope). Ortostática (después de permanecer de pie durante 3 minutos): Presión arterial sistólica, presión arterial diastólica o pulso >25 % por debajo de los valores en decúbito.

Se interrumpirá el estudio de un sujeto si se cumple alguno de los siguientes criterios: presión arterial sistólica <70 mmHg y >20 % por debajo del valor de detección; Presión arterial diastólica <40 mmHg y >20% por debajo del valor de pantalla; Frecuencia cardíaca <40 lpm y >20 % por debajo del valor de pantalla; QTc >500 mseg o >25 % por encima del valor de la pantalla tanto para hombres como para mujeres; Síncope; El sujeto omite más de 2 dosis en 24 horas durante los días 1 a 7 antes de cumplir con los criterios de "finalización" (es decir, recibe al menos una dosis del medicamento del estudio el día 7 y completó las evaluaciones SOWS-Gossop de 3,5 horas posteriores a la dosis el día 7); El sujeto omite un total de 6 dosis durante los días 1 a 7 antes de cumplir con los criterios de "finalización" (es decir, recibe al menos una dosis del medicamento del estudio el día 7 y completó las evaluaciones SOWS-Gossop de 3,5 horas posteriores a la dosis el día 7) ; Uso concomitante de medicamentos (que no sean alúmina, magnesia y simeticona) para las náuseas y los vómitos intolerables.

Los sujetos deben suspenderse del estudio por cualquiera de las razones enumeradas a continuación, y el evento debe registrarse como un evento adverso (EA) y el sujeto debe seguirse hasta que esté médicamente estabilizado a satisfacción del médico tratante: Nueva aparición de ECG anormal clínicamente significativo (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado o arritmia no controlada, intervalo QTcF prolongado); Hipotensión sintomática persistente (p. ej., hipotensión que no responde al reposo en cama o líquidos); Ocurrencia única de bradicardia sintomática (según la evaluación del investigador, independientemente de la presión arterial) asociada con dolor torácico, dificultad para respirar o disminución del nivel de conciencia; Hipertensión persistente: presión arterial ≥185/110 mmHg registrada en 3 ocasiones separadas tomadas con al menos 5 minutos de diferencia Y dentro de un período de 1 hora. Si las 3 lecturas son ≥185/110 mmHg (ya sea sistólica ≥185 mmHg o diastólica ≥110 mmHg), el sujeto debe interrumpirse; Intervención Médica por Evento Cardiovascular: Cualquier intervención médica (sin medicación o con medicación inclusive) utilizada para el tratamiento de cualquier evento cardiovascular, con la excepción de una intervención posicional en sujetos que presenten hipotensión; Cualquier otro signo o síntoma cardiovascular clínicamente significativo que pueda poner en riesgo al sujeto.