Исследование эффективности, безопасности и реакции на дозу, за которым последовало открытое исследование лечения опиоидной отмены лофексидином

Это многоцентровое исследование фазы 3, состоящее из двух частей, для оценки реакции на дозу, эффективности и безопасности лофексидина в отношении облегчения симптомов у субъектов, подвергающихся полной и резкой отмене опиоидов короткого действия. Любой субъект, зависимый от опиоидов короткого действия (основное прогнозируемое показание для лофексидина), которому предстоит отмена опиоидов, будет иметь право на участие. Субъектов будут оценивать на предмет их соответствия критериям включения/исключения протокола в течение периода скрининга, продолжающегося до 7 дней.

В первой части исследования будет использоваться стационарный, рандомизированный, двойной слепой и плацебо-контролируемый дизайн (дни 1-7), за которым последует вторая часть, открытое продолжение лечения (дни 8-14). В общей сложности 600 субъектов будут рандомизированы для получения общей суточной дозы лофексидина 2,4 мг (0,6 мг четыре раза в сутки), общей суточной дозы лофексидина 3,2 мг (0,8 мг четыре раза в сутки) или соответствующего плацебо в соотношении 3:3:2 (225:225: 150) в течение 7 дней (т.е. во время наиболее интенсивной стадии абстиненции). Во время второй части исследования (дни 8–14) все субъекты, независимо от назначенного им лечения (которое останется двойным слепым), которые успешно соответствуют определению «завершивших» на основании дней 1–7 (т. е. получают по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата на 7-й день и завершит 3,5-часовую оценку SOWS-Gossop после введения дозы на 7-й день), будет иметь право на получение открытой терапии лофексидином с переменной дозой (как определено исследователем центра, но не превышать 3,2 мг/день) в течение дополнительных 7 дней в стационарных или амбулаторных условиях в зависимости от пожеланий исследователя и субъекта. Ни один субъект не будет получать лофексидин в общей сложности более 14 дней с начала воздержания. Не будет никакого увеличения начальной дозы и обязательного постепенного снижения дозы.

Оценка эффективности и безопасности будет проводиться ежедневно на протяжении всего исследования. Безопасность будет оцениваться путем оценки нежелательных явлений, результатов клинических лабораторных исследований, электрокардиограмм (с особым вниманием к интервалу QTc), основных показателей жизнедеятельности, данных медицинского осмотра и шкалы оценки тяжести суицида Колумбийского университета. Эффективность будет оцениваться ежедневно по шкалам, заполненным субъектами и наблюдателями, включая Короткую шкалу отмены опиатов Gossop (SOWS-G) (первичным показателем результата является площадь оценки SOWS-G под кривой для дней 1-7), клиническую опиатную шкалу. Шкалы отмены (COWS), объективная шкала отмены опиатов (OOWS-Handelsman), визуальная аналоговая шкала эффективности (VAS-E) и шкалы модифицированных клинических общих впечатлений для оценки эффективности и побочных эффектов. Эффективность также будет оцениваться по удержанию в исследовании, показателям завершения, одновременному применению лекарств, частоте нежелательных явлений (НЯ), связанных с отменой, и статусу лечения субъекта через 30 дней после последней дозы исследуемого лекарства. Качественный анализ мочи на наркотики будет проводиться через день для выявления контрабанды (в стационаре) или незаконного (амбулаторно) употребления наркотиков. После выхода субъекта из исследования будет проведена оценка прекращения/окончания исследования.

Во время исследования соблюдение режима приема исследуемого препарата будет документироваться в источнике ежедневно. В течение первой части исследования (дни 1-7) субъекты будут находиться в стационаре, и каждая доза исследуемого препарата будет вводиться персоналом исследовательского центра и записываться в источнике. Исследуемое лекарство будет вводиться четыре раза в день в 8:00, 13:00, 18:00 и 23:00. Во время второй части исследования (дни 8-14) субъектам, которые остаются в стационаре, персонал исследовательского центра будет вводить каждую дозу исследуемого лекарства, и дозировка будет зафиксирована в источнике. Субъекты, завершившие вторую часть исследования амбулаторно, будут ежедневно возвращаться в клинику для оценки результатов исследования. В течение открытого периода испытуемым будет выдаваться исследуемый препарат на 1-2 дня, по мере необходимости, чтобы обеспечить гибкость в планировании ежедневных посещений, чтобы они прошли до тех пор, пока они не должны вернуться на следующий день для дополнительных оценок исследования и дозирования. .

Исследуемое лечение будет приостановлено, если жизненные показатели соответствуют любому из следующих критериев: Покой (сидя или лежа, если необходимо, для лечения нежелательного явления): систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. и > 20% ниже экранного значения; Диастолическое артериальное давление <50 мм рт.ст. и >20% ниже экранного значения; Частота сердечных сокращений <50 ударов в минуту и ​​>20% ниже экранного значения; и Симптомы гипотензии и/или брадикардии (например, предобморочное состояние, головокружение, обмороки). Ортостатический (после стояния в течение 3 минут): систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление или пульс более чем на 25% ниже значений в положении лежа.

Субъект будет исключен из исследования при соблюдении любого из следующих критериев: систолическое артериальное давление <70 мм рт.ст. и >20% ниже экранного значения; Диастолическое артериальное давление <40 мм рт.ст. и >20% ниже экранного значения; Частота сердечных сокращений <40 ударов в минуту и ​​>20% ниже экранного значения; QTc > 500 мс или > 25 % выше экранного значения как для мужчин, так и для женщин; обморок; Субъект пропускает более 2 доз в течение 24 часов в дни 1-7 до достижения «полных» критериев (т. е. получает по крайней мере одну дозу исследуемого препарата в день 7 и завершает 3,5-часовую оценку SOWS-Gossop после введения дозы в день 7); Субъект пропускает в общей сложности 6 доз в течение 1–7 дней до достижения «полных» критериев (т. е. получает по крайней мере одну дозу исследуемого препарата в 7-й день и завершает 3,5-часовые оценки SOWS-Gossop после введения дозы в 7-й день). ; Одновременное применение лекарств (кроме оксида алюминия, магнезии и симетикона) при невыносимой тошноте и рвоте.

Субъекты должны быть исключены из исследования по любой из причин, перечисленных ниже, и событие должно быть зарегистрировано как нежелательное явление (НЯ), и субъект должен наблюдаться до медицинской стабилизации к удовлетворению лечащего врача: Новое появление клинически значимой аномалии на ЭКГ (например, блокада сердца второй или третьей степени или неконтролируемая аритмия, удлиненный интервал QTcF); Стойкая симптоматическая гипотензия (например, гипотензия, не отвечающая на постельный режим или прием жидкости); Однократное появление симптоматической брадикардии (по оценке исследователя, независимо от артериального давления), связанной с болью в груди, одышкой или снижением уровня сознания; Стойкая артериальная гипертензия — артериальное давление ≥185/110 мм рт. ст., зарегистрированное 3 раза с интервалом не менее 5 минут И в течение 1 часа. Если все 3 показания составляют ≥185/110 мм рт.ст. (либо систолическое ≥185 мм рт.ст., либо диастолическое ≥110 мм рт.ст.), субъект должен быть прекращен; Медицинское вмешательство при сердечно-сосудистом событии: любое медицинское вмешательство (немедикаментозное или медикаментозное), используемое для лечения любого сердечно-сосудистого явления, за исключением позиционного вмешательства у субъектов с гипотензией; Любые другие клинически значимые сердечно-сосудистые признаки или симптомы, которые подвергают субъекта риску.