Badanie skuteczności, bezpieczeństwa i odpowiedzi na dawkę, a następnie otwarte badanie leczenia lofeksydyną w przypadku odstawienia opioidów

Jest to dwuczęściowe, wieloośrodkowe badanie III fazy, którego celem jest ocena zależności dawka-odpowiedź, skuteczności i bezpieczeństwa lofeksydyny w łagodzeniu objawów u pacjentów poddawanych całkowitemu i nagłemu odstawieniu krótko działających opioidów. Kwalifikuje się każdy pacjent uzależniony od krótko działających opioidów (główne przewidywane wskazanie dla lofeksydyny), który ma przejść odstawienie opioidów. Pacjenci będą oceniani pod kątem zgodności z kryteriami włączenia/wyłączenia protokołu podczas okresu przesiewowego, trwającego do 7 dni.

W pierwszej części badania wykorzystany zostanie projekt leczenia szpitalnego, randomizowanego, podwójnie ślepego i kontrolowanego placebo (dni 1-7), po którym nastąpi druga część, otwarta kontynuacja leczenia (dni 8-14). Łącznie 600 pacjentów zostanie losowo przydzielonych do grup otrzymujących całkowitą dawkę dobową lofeksydyny 2,4 mg (0,6 mg QID), całkowitą dawkę dobową lofeksydyny 3,2 mg (0,8 mg QID) lub odpowiadające im placebo w stosunku 3:3:2 (225:225: 150) przez 7 dni (tj. podczas najbardziej intensywnej fazy odstawienia). Podczas drugiej części badania (dni 8-14) wszyscy uczestnicy, niezależnie od przypisanego im leczenia (które pozostanie metodą podwójnie ślepej próby), którzy z powodzeniem spełniają definicję „ukończonego” w dniach 1-7 (tj. co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 7 i ukończy ocenę SOWS-Gossop 3,5 godziny po podaniu dawki w dniu 7), będą kwalifikować się do otwartego leczenia lofeksydyną w zmiennej dawce (zgodnie z ustaleniami badacza ośrodka, ale nie przekraczać 3,2 mg/dobę) przez maksymalnie 7 dodatkowych dni w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych, w zależności od życzeń badacza i pacjenta. Żaden pacjent nie będzie otrzymywał lofeksydyny przez łącznie więcej niż 14 dni od początku abstynencji. Nie będzie zwiększania dawki początkowej ani wymaganego zmniejszania dawki końcowej.

Oceny skuteczności i bezpieczeństwa będą dokonywane codziennie przez cały czas trwania badania. Bezpieczeństwo zostanie ocenione na podstawie oceny zdarzeń niepożądanych, badań laboratoryjnych, elektrokardiogramów (ze szczególnym uwzględnieniem odstępu QTc), parametrów życiowych, danych z badań fizykalnych oraz skali oceny ciężkości samobójstwa Columbia-Suicide. Skuteczność będzie oceniana codziennie za pomocą skal wypełnianych przez pacjenta i obserwatora, w tym Skali Plotek o Krótkim Odstawieniu Opiatów (SOWS-G) (głównym wskaźnikiem wyniku jest obszar wyniku SOWS-G pod krzywą dla dni 1-7), Klinicznej Skali Opiatów Skale odstawienia (COWS), obiektywna skala odstawienia opiatów (OOWS-Handelsman), wizualna analogowa skala skuteczności (VAS-E) oraz zmodyfikowane skale globalnych wrażeń klinicznych pod kątem skuteczności i skutków ubocznych. Skuteczność będzie również oceniana na podstawie retencji w badaniu, wskaźników ukończenia, jednoczesnego stosowania leków, częstości zdarzeń niepożądanych związanych z odstawieniem (AE) oraz stanu leczenia uczestnika 30 dni po ostatniej dawce badanego leku. Jakościowe badanie moczu na obecność narkotyków będzie przeprowadzane co drugi dzień w celu monitorowania przemytu (w warunkach szpitalnych) lub nielegalnego (w warunkach ambulatoryjnych) zażywania narkotyków. Po wyjściu uczestnika z badania zostanie przeprowadzona ocena przerwania/zakończenia badania.

W trakcie badania przestrzeganie zaleceń dotyczących badanego leku będzie codziennie dokumentowane w źródle. Podczas pierwszej części badania (dni 1-7) uczestnicy będą hospitalizowani, a każda dawka badanego leku będzie podawana przez personel ośrodka badawczego i rejestrowana w źródle. Badany lek będzie podawany QID o godzinie 8:00, 13:00, 18:00 i 23:00. Podczas drugiej części badania (dni 8-14) pacjenci, którzy pozostaną w szpitalu, otrzymają każdą dawkę badanego leku przez personel ośrodka badawczego, a dawkowanie zostanie zarejestrowane w źródle. Pacjenci, którzy ukończą drugą część badania w trybie ambulatoryjnym, będą codziennie przychodzić do kliniki w celu oceny badania. W okresie badania otwartego uczestnikom zostanie wydana dawka badanego leku na 1-2 dni, zgodnie z potrzebami, aby zapewnić elastyczność w planowaniu codziennych wizyt, aby umożliwić im przetrwanie do czasu powrotu następnego dnia w celu przeprowadzenia dodatkowych ocen badania i dawkowania .

Badanie leku zostanie wstrzymane, jeśli parametry życiowe spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów: Odpoczynek (w pozycji siedzącej lub leżącej, jeśli jest to wymagane w celu leczenia zdarzenia niepożądanego): Skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg i >20% poniżej wartości ekranowej; Rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg i >20% poniżej wartości ekranowej; Tętno <50 uderzeń na minutę i >20% poniżej wartości wyświetlanej na ekranie; oraz Objawy niedociśnienia i/lub bradykardii (np. zawroty głowy, zawroty głowy, omdlenia). Ortostatyczne (po 3 minutach stania): skurczowe ciśnienie krwi rozkurczowe ciśnienie krwi lub tętno >25% poniżej wartości leżącej.

Uczestnik zostanie wycofany z badania, jeśli zostanie spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów: Skurczowe ciśnienie krwi <70 mmHg i >20% poniżej wartości przesiewowej; Rozkurczowe ciśnienie krwi <40 mmHg i >20% poniżej wartości ekranowej; Tętno <40 uderzeń na minutę i >20% poniżej wartości wyświetlanej na ekranie; QTc >500 ms lub >25% powyżej wartości ekranowej zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet; Omdlenie; Pacjent pominął więcej niż 2 dawki w ciągu 24 godzin w dniach 1-7 przed spełnieniem kryteriów „ukończenia” (tj. otrzymał co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 7 i ukończył 3,5-godzinną ocenę SOWS-Gossop po podaniu dawki w dniu 7); Uczestnik pominął łącznie 6 dawek w dniach 1-7 przed spełnieniem kryteriów „ukończenia” (tj. otrzymał co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 7 i ukończył 3,5-godzinną ocenę SOWS-Gossop po podaniu dawki w dniu 7) ; Jednoczesne stosowanie leków (innych niż tlenek glinu, magnezja i symetykon) w przypadku nieznośnych nudności i wymiotów.

Uczestników należy przerwać z badania z któregokolwiek z powodów wymienionych poniżej, a zdarzenie należy zarejestrować jako zdarzenie niepożądane (AE), a uczestnika należy obserwować do czasu ustabilizowania się stanu medycznego, zadowalającego lekarza prowadzącego: Nowy początek klinicznie istotnego nieprawidłowego zapisu EKG (np. blok serca drugiego lub trzeciego stopnia lub niekontrolowana arytmia, wydłużony odstęp QTcF); Utrzymujące się objawowe niedociśnienie (np. niedociśnienie niereagujące na leżenie w łóżku lub przyjmowanie płynów); Jednorazowe wystąpienie objawowej bradykardii (w ocenie Badacza, niezależnie od ciśnienia krwi) połączonej z bólem w klatce piersiowej, dusznością lub obniżonym poziomem świadomości; Uporczywe nadciśnienie – ciśnienie krwi ≥185/110 mmHg zarejestrowane przy 3 różnych okazjach, wykonanych w odstępie co najmniej 5 minut ORAZ w ciągu 1 godziny. Jeśli wszystkie 3 odczyty wyniosą ≥185/110 mmHg (skurczowe ≥185 mmHg lub rozkurczowe ≥110 mmHg), pacjent musi zostać usunięty; Interwencja medyczna w przypadku incydentu sercowo-naczyniowego: Każda interwencja medyczna (niefarmakologiczna lub włącznie z lekami) stosowana w leczeniu dowolnego zdarzenia sercowo-naczyniowego, z wyjątkiem interwencji ułożeniowej u osób wykazujących niedociśnienie; Wszelkie inne istotne klinicznie oznaki lub objawy sercowo-naczyniowe, które mogłyby narazić pacjenta na ryzyko.