Étude d'efficacité, d'innocuité et de dose-réponse suivie d'une étude ouverte sur le traitement à la lofexidine du sevrage des opioïdes

Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 3 en deux parties visant à évaluer la relation dose-réponse, l'efficacité et l'innocuité de la lofexidine dans le soulagement des symptômes chez les sujets subissant un sevrage total et brutal d'opioïdes à courte durée d'action. Tout sujet dépendant des opioïdes à courte durée d'action (la principale indication projetée pour la lofexidine) sur le point de subir un sevrage des opioïdes sera éligible. Les sujets seront évalués pour leur conformité aux critères d'inclusion/exclusion du protocole au cours d'une période de dépistage pouvant durer jusqu'à 7 jours.

La première partie de l'étude utilisera une conception hospitalière, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (jours 1 à 7) suivie d'une deuxième partie, un traitement de continuation en ouvert (jours 8 à 14). Un total de 600 sujets seront randomisés pour recevoir la dose quotidienne totale de lofexidine 2,4 mg (0,6 mg QID), la dose quotidienne totale de lofexidine 3,2 mg (0,8 mg QID) ou un placebo correspondant dans un rapport 3:3:2 (225:225: 150) pendant 7 jours (c'est-à-dire pendant la phase de sevrage la plus intense). Au cours de la deuxième partie de l'étude (jours 8 à 14), tous les sujets, quelle que soit leur affectation de traitement (qui restera en double aveugle), qui répondent avec succès à la définition de « finissant » basée sur les jours 1 à 7 (c'est-à-dire, reçoivent au moins une dose de médicament à l'étude le jour 7 et complète l'évaluation SOWS-Gossop de 3,5 heures après la dose le jour 7), seront éligibles pour recevoir un traitement ouvert à dose variable de lofexidine (tel que déterminé par l'investigateur du site, mais ne pas dépasser 3,2 mg/jour) jusqu'à 7 jours supplémentaires en milieu hospitalier ou ambulatoire, selon les souhaits de l'investigateur et du sujet. Aucun sujet ne recevra de lofexidine pendant plus de 14 jours au total à partir du début de l'abstinence. Il n'y aura pas d'augmentation de la dose initiale ni de diminution de la dose terminale obligatoire.

Des évaluations d'efficacité et d'innocuité seront effectuées quotidiennement tout au long de l'étude. La sécurité sera évaluée par l'évaluation des événements indésirables, des laboratoires cliniques, des électrocardiogrammes (avec une attention particulière au QTc), des signes vitaux, des données d'examen physique et de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia. L'efficacité sera évaluée quotidiennement par des échelles remplies par le sujet et par l'observateur, y compris l'échelle de sevrage des opiacés courts de Gossop (SOWS-G) (la principale mesure de résultat est la zone de score SOWS-G sous la courbe pour les jours 1 à 7), l'échelle clinique des opiacés Withdrawal Scales (COWS), Objective Opiate Withdrawal Scale (OOWS-Handelsman), Visual Analog Scale for Efficacy (VAS-E) et Modified Clinical Global Impressions scales pour l'efficacité et les effets secondaires. L'efficacité sera également évaluée en fonction de la rétention de l'étude, des taux d'achèvement, de l'utilisation concomitante de médicaments, de l'incidence des événements indésirables (EI) liés au sevrage et de l'état du traitement du sujet 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Un dépistage qualitatif des drogues dans l'urine sera effectué tous les deux jours pour surveiller la consommation de drogues de contrebande (en milieu hospitalier) ou illicite (en milieu ambulatoire). À la sortie d'un sujet de l'étude, des évaluations d'arrêt d'étude / de fin d'étude seront effectuées.

Pendant l'étude, l'observance du médicament à l'étude sera documentée quotidiennement dans la source. Pendant la première partie de l'étude (jours 1 à 7), les sujets seront hospitalisés et chaque dose de médicament à l'étude sera administrée par le personnel du site d'étude et enregistrée dans la source. Le médicament à l'étude sera administré QID à 8 h 00, 13 h 00, 18 h 00 et 23 h 00. Au cours de la deuxième partie de l'étude (jours 8 à 14), les sujets qui restent hospitalisés recevront chaque dose de médicament à l'étude par le personnel du site d'étude et le dosage sera saisi dans la source. Les sujets qui terminent la deuxième partie de l'étude en ambulatoire retourneront quotidiennement à la clinique pour les évaluations de l'étude. Au cours de la période en ouvert, les sujets recevront 1 à 2 jours de médicament à l'étude, au besoin pour permettre une flexibilité dans la planification des visites quotidiennes, pour les faire passer jusqu'à ce qu'ils soient censés revenir le lendemain pour des évaluations et des dosages supplémentaires. .

Les médicaments à l'étude seront suspendus si les signes vitaux répondent à l'un des critères suivants : Repos (assis ou couché, si nécessaire, pour le traitement d'un événement indésirable) : pression artérielle systolique < 90 mmHg et > 20 % en dessous de la valeur de dépistage ; Pression artérielle diastolique < 50 mmHg et > 20 % inférieure à la valeur de l'écran ; Fréquence cardiaque <50 bpm et > 20 % inférieure à la valeur de l'écran ; et Symptômes d'hypotension et/ou de bradycardie (par exemple, étourdissements, étourdissements, syncope).Orthostatique (après être resté debout pendant 3 minutes) : pression artérielle systolique, pression artérielle diastolique ou pouls > 25 % inférieur aux valeurs en position couchée.

Un sujet sera exclu de l'étude si l'un des critères suivants est rempli : pression artérielle systolique <70 mmHg et > 20 % en dessous de la valeur de dépistage ; Pression artérielle diastolique < 40 mmHg et > 20 % inférieure à la valeur de l'écran ; Fréquence cardiaque <40 bpm et > 20 % inférieure à la valeur de l'écran ; QTc > 500 msec ou > 25 % au-dessus de la valeur de dépistage pour les hommes et les femmes ; Syncope; Le sujet manque plus de 2 doses en 24 heures au cours des jours 1 à 7 avant de répondre aux critères de "réalisation" (c'est-à-dire qu'il reçoit au moins une dose du médicament à l'étude le jour 7 et a terminé les évaluations SOWS-Gossop de 3,5 heures après la dose le jour 7); Le sujet manque un total de 6 doses pendant les jours 1 à 7 avant de répondre aux critères de "complètement" (c'est-à-dire qu'il reçoit au moins une dose de médicament à l'étude le jour 7 et a terminé les évaluations SOWS-Gossop de 3,5 heures après la dose le jour 7) ; Utilisation concomitante de médicaments (autres que l'alumine, la magnésie et la siméthicone) pour les nausées et les vomissements intolérables.

Les sujets doivent être interrompus de l'étude pour l'une des raisons énumérées ci-dessous, et l'événement doit être enregistré comme un événement indésirable (EI) et le sujet doit être suivi jusqu'à ce qu'il soit médicalement stabilisé à la satisfaction du médecin traitant : Nouvel apparition d'un ECG anormal cliniquement significatif (par exemple, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou arythmie non contrôlée, intervalle QTcF prolongé) ; Hypotension symptomatique persistante (par exemple, hypotension ne répondant pas au repos au lit ou aux liquides) ; Occurrence unique de bradycardie symptomatique (telle qu'évaluée par l'investigateur, quelle que soit la tension artérielle) associée à des douleurs thoraciques, un essoufflement ou une diminution du niveau de conscience ; Hypertension persistante - tension artérielle ≥ 185/110 mmHg enregistrée à 3 occasions distinctes prises à au moins 5 minutes d'intervalle ET sur une période d'une heure. Si les 3 lectures sont ≥185/110 mmHg (soit systolique ≥185 mmHg ou diastolique ≥110 mmHg), le sujet doit être arrêté ; Intervention médicale pour événement cardiovasculaire : toute intervention médicale (non médicamenteuse ou médicamenteuse incluse) utilisée pour le traitement de tout événement cardiovasculaire, à l'exception d'une intervention positionnelle chez les sujets présentant une hypotension ; Tout autre signe ou symptôme cardiovasculaire cliniquement significatif qui mettrait le sujet en danger.