Trametinib Med GSK2141795 i BRAF vildtype melanom
31. januar 2020 opdateret af: Adil Daud
Fase II klinisk forsøg med MEK-hæmmeren Trametinib med AKT-hæmmeren GSK2141795 i BRAF vildtype melanom
Dette er et multicenter fase II klinisk studie af trametinib i kombination med GSK2141795 hos patienter med BRAF vildtype mutations melanom. Alle patienter vil modtage kontinuerlig dosering af trametinib (2 mg) i kombination med GSK2141795 (25 mg) oralt dagligt indtil progression af sygdommen, tilbagetrækning af samtykke eller udvikling af utålelig behandlingsassocieret toksicitet. Billeddiagnostik (CT eller MR) vil blive udført inden for 7 dage før dag 1 i ulige cyklusser, startende med cyklus 3.
Patienter kan fortsætte behandlingen med trametinib i kombination med GSK2141795 på forsøg indtil sygdomsprogression eller udvikling af uacceptabel toksicitet, der ikke forbedres med maksimal understøttende behandling eller dosisreduktion pr. protokol.
Behandlingsrelaterede uønskede hændelser vil blive vurderet baseret på kliniske fund og laboratorieresultater ved brug af Common Toxicity Criteria for Adverse Events, version 4.0. Bivirkningsvurderinger (AE) vil blive udført hver uge gennem cyklus 3 dag 1 og på dag 1 for hver cyklus derefter. AE'er og alvorlige bivirkninger (SAE) vil blive overvåget af UCSF's Data Safety Monitoring Committee.
Sikkerhedsvurderinger vil omfatte sygehistorie, fysisk undersøgelse, komplet blodtælling (CBC) med differential, kemipanel, skjoldbruskkirtelfunktion og graviditetstest, EKG'er og oftalmologiske evalueringer. Screeningsvurderinger vil også omfatte et transthorax ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multiple-gated acquisition) og hjernebilleddannelse.
Det anslås, at 48 patienter vil gennemføre undersøgelsen.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
20
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forenede Stater, 94115
- University of California, San Francisco
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Alder ≥ 18 år.
- Histologisk eller cytologisk bekræftet malignt melanom.
- Ikke-operabel sygdom i trin III eller trin IV.
- Målbar sygdom ved RECIST 1.1
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
- Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere strålebehandling, kemoterapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE Version 4.0 grad ≤1. Der skal være gået mindst 2 uger siden afslutningen af tidligere systemisk behandling, strålebehandling eller større kirurgisk indgreb.
- Bevis for tumor-DNA, der viser enten NRAS-mutation eller NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. BRAF-genotype skal bestemmes af et CLIA-godkendt assay. NRAS-genotypebestemmelse kan bestemmes ved Sanger-sekventering, smeltepunktspolymerasekædereaktion (PCR) assay, Sequenome eller NextGen-sekventering.
Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret:
- Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
- Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
- Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
- Bilirubin ≤ 1,5 gange normalgrænsen
- aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 gange den øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede eller ≤ 2,5 X øvre normalgrænse (ULN), hvis der ikke er levermetastaser til stede.
- Kreatinin ≤ 2 mg/dL
Ekskluderingskriterier:
- Progressiv metastatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS). Patienter med CNS-metastaser er kun tilladt, hvis de tidligere er behandlet og stabile i 8 uger eller mere, og patienten er neurologisk intakt uden steroider. Stabiliteten skal dokumenteres ved MR/CT over en periode på 8 uger eller mere.
- Kongestiv hjertesvigt med betydelig aktivitetsbegrænsning New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV
- Enhver af følgende inden for de 6 måneder forud for administration af undersøgelseslægemidlet: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli.
- QTc >480 mSec, medmindre tilstedeværelsen af bundtgrenblok. I dette tilfælde bør observeret QTc - (QRS-150) være ≤ 480 msek.
- Mere end 1 tidligere kemoterapibehandling. Patienter kan have haft tidligere immunterapiregimer, men skal være mindst 6 uger ude af anti-CTLA4- eller anti-PD-1-antistofbehandling og vise progression baseret på immunresponsevalueringskriterier.
- Graviditet eller amning. Kvindelige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention i terapiperioden og i 4 måneder efter sidste dosis.
- Forudgående behandling med enhver AKT- eller MEK-hæmmer
- Retinal eller Fundal sygdom (herunder makuladegeneration, retinal veneokklusion, hypertensiv eller diabetisk retinopati).
- Inflammatorisk tarmsygdom, malabsorptionssyndrom eller diarré > grad 1.
- Behov for behandling med lægemidler, der er kendte potente CYP3A-hæmmere. Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler, der er kendte potente CYP3A- eller CYP1A2-inducere.
- Tidligere malignitet vil være tilladt, så længe patienten vides at være fri for sygdom i mindst 5 år. Tidligere planocellulært karcinom (SCC), basalcelle, livmoderhalskræft, tidligt stadie af prostatacancer, duktalt karcinom in situ (DCIS) eller melanom (andet primært) er tilladt, selvom <5 år fra diagnosen
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Trametinib, GSK2141795
Trametinib (GSK1120212)
GSK2141795
|
Trametinib er en meget selektiv allosterisk hæmmer af MEK1- og MEK2-aktivering og kinaseaktivitet.
Andre navne:
GSK 2141795 er en ATP-kompetitiv subnanomolær pan-AKT-hæmmer.
For at måle den sande styrke af GSK 2141795 blev styrkeværdier (Ki*) bestemt i et filterbindingsassay under anvendelse af lavere enzymkoncentrationer (0,1, 0,7 og 0,2 nM for henholdsvis human AKT1, AKT2 og AKT3).
Ved at bruge en sandwich-ELISA inhiberede GSK 2141795 phosphorylering af GSK-3β i BT474- og LNCaP-cellelinjer med EC50-værdier på henholdsvis 143 og 34 nM.
Da phosphorylering af GSK-3β kan moduleres af andre enzymer (PKA, PKC og RSK), blev cellulær aktivitet af GSK 2141795 evalueret ved anvendelse af en phospho-PRAS40 ELISA.
GSK 2141795 inhiberede phosphoryleringen af PRAS40 med EC50-værdier på 39 og 55 nM for henholdsvis BT474- og LNCaP-celler.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Kun de deltagere, som har målbar sygdom til stede ved baseline, har modtaget mindst én behandlingscyklus og har fået deres sygdom revurderet, vil blive betragtet som evaluerbare for respons. Disse deltagere vil få deres respons klassificeret i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer ( RECIST 1.1) metode, hvor baseline-mållæsionssummen af længste diameter (LD) vil blive brugt som reference til at karakterisere den objektive tumorrespons.
En objektiv respons er defineret som en samlet respons af komplet respons (CR), partiel respons (PR) eller stabil sygdom (SD) med en bekræftende scanning eller evaluering på tidspunktet for endelig sygdomsresponsbestemmelse.
|
Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progressionsfri overlevelse af patienter behandlet med kombinationen af trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Tid fra randomisering til objektiv tumorprogression eller død.
Deltagere, der dør uden dokumentation for sygdomsprogression, og før det var tid til at foretage den første tumorrevurdering, vil blive betragtet som uvurderlige eller ikke vurderet tilstrækkeligt
|
Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
|
Samlet overlevelse af patienter behandlet med kombinationen af Trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
|
|
Time-to-Progression (TTP) af patienter behandlet med kombinationen af Trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Tid fra behandlingsstart indtil objektiv tumorprogression observeret.
Kun de deltagere, der har målbar sygdom til stede ved baseline, har modtaget mindst én behandlingscyklus og har fået deres sygdom revurderet, vil blive betragtet som evaluerbare for respons.
Deltagere, der udviser objektiv sygdomsprogression før afslutningen af cyklus 1, vil blive betragtet som evaluerbare.
Responsen vil også blive betragtet som uvurderlig for alle deltagere, der modtager behandling (uanset hvor meget der blev modtaget), som ikke havde afsluttet nogen opfølgende vurdering før påbegyndelse af alternativ behandling, eller deltagere, der dør uden dokumentation for sygdomsprogression, og før det var tid til at udføre den første tumorrevurdering, vil blive betragtet som uvurderlig eller ikke vurderet tilstrækkeligt
|
Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
|
Antal alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4) rapporteret af patienter relateret til behandling af trametinib og GSK2141795.
Tidsramme: Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Op til 2 år fra begyndelsen af behandlingen
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Adil Daud, M.D., University of California, San Francisco
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
10. september 2013
Primær færdiggørelse (Faktiske)
14. oktober 2014
Studieafslutning (Faktiske)
3. maj 2017
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
30. august 2013
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
9. september 2013
Først opslået (Skøn)
13. september 2013
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
12. februar 2020
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
31. januar 2020
Sidst verificeret
1. januar 2020
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 13855 (Anden identifikator: Company Internal)
- NCI-2013-01849 (Registry Identifier: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .