Trametinib mit GSK2141795 beim BRAF-Wildtyp-Melanom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes malignes Melanom.
3. Nicht resezierbare Erkrankung im Stadium III oder IV.
4. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
6. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Strahlentherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Eingriffe auf NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1. Seit dem Ende einer vorherigen systemischen Behandlung, Strahlentherapie oder eines größeren chirurgischen Eingriffs müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.
7. Hinweise auf Tumor-DNA, die entweder eine NRAS-Mutation oder eine NRAS-Wildtyp-(WT)/BRAF-WT-Mutation aufweist. Der BRAF-Genotyp muss durch einen von der CLIA zugelassenen Test bestimmt werden. Die NRAS-Genotypisierung kann durch Sanger-Sequenzierung, Schmelzpunkt-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR), Sequenom- oder NextGen-Sequenzierung bestimmt werden.

8. Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5-faches Normallimit
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 5-fach der Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 2,5-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind.
   • Kreatinin ≤ 2 mg/dl

Ausschlusskriterien:

1. Progressive metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit ZNS-Metastasen sind nur zugelassen, wenn sie zuvor behandelt wurden und seit 8 Wochen oder länger stabil sind und der Patient ohne Steroide neurologisch intakt ist. Die Stabilität muss mittels MRT/CT über einen Zeitraum von 8 Wochen oder länger dokumentiert werden.
2. Herzinsuffizienz mit erheblicher Einschränkung der Aktivität, Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
3. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall oder Lungenembolie.
4. QTc >480 mSek, es sei denn, es liegt ein Bündelzweigblock vor. In diesem Fall sollte die beobachtete QTc - (QRS-150) ≤ 480 ms betragen.
5. Mehr als eine vorherige Chemotherapie. Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Immuntherapie erhalten, müssen jedoch mindestens 6 Wochen von der Behandlung mit Anti-CTLA4- oder Anti-PD-1-Antikörpern entfernt sein und anhand der Bewertungskriterien der Immunantwort eine Progression aufweisen.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Therapiezeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis zustimmen.
7. Vorherige Behandlung mit einem AKT- oder MEK-Inhibitor
8. Netzhaut- oder Funduserkrankung (einschließlich Makuladegeneration, Netzhautvenenverschluss, hypertensive oder diabetische Retinopathie).
9. Entzündliche Darmerkrankung, Malabsorptionssyndrom oder Durchfall > Grad 1.
10. Notwendigkeit einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen wirksame CYP3A-Inhibitoren sind. Derzeitiger Gebrauch oder erwarteter Bedarf einer Behandlung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A- oder CYP1A2-Induktoren sind.
11. Vorherige maligne Erkrankungen sind zulässig, solange bekannt ist, dass der Patient seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei ist. Früheres Plattenepithelkarzinom (SCC), Basalzellkarzinom, Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs im Frühstadium, duktales Karzinom in situ (DCIS) oder Melanom (zweites Primärkarzinom) sind zulässig, auch wenn weniger als 5 Jahre nach der Diagnose vergangen sind