Trametinibe com GSK2141795 em melanoma tipo selvagem BRAF

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. Melanoma maligno confirmado histologicamente ou citologicamente.
3. Doença de estágio III ou IV irressecável.
4. Doença mensurável por RECIST 1.1
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
6. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de radioterapia, quimioterapia ou procedimentos cirúrgicos anteriores para NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≤1. Pelo menos 2 semanas devem ter decorrido desde o final do tratamento sistêmico anterior, radioterapia ou procedimento cirúrgico importante.
7. Evidência de DNA tumoral mostrando mutação NRAS ou NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. O genótipo BRAF deve ser determinado por um ensaio aprovado pela CLIA. A genotipagem de NRAS pode ser determinada por sequenciamento Sanger, ensaio de reação em cadeia da polimerase (PCR) de ponto de fusão, Sequenome ou sequenciamento NextGen.

8. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido:

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite normal
   • aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 vezes o limite superior do normal se houver metástase hepática ou ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas.
   • Creatinina ≤ 2 mg/dL

Critério de exclusão:

1. Doença metastática progressiva do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases no SNC são permitidos apenas se previamente tratados e estáveis ​​por 8 semanas ou mais, e o paciente está neurologicamente intacto sem esteroides. A estabilidade deve ser documentada por MRI/CT durante um período de 8 semanas ou mais.
2. Insuficiência Cardíaca Congestiva com limitação significativa da atividade New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV
3. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar.
4. QTc >480 mSeg, a menos que haja bloqueio de ramo. Neste caso, o QTc - (QRS-150) observado deve ser ≤ 480 mseg.
5. Mais de 1 esquema de quimioterapia anterior. Os pacientes podem ter qualquer regime de imunoterapia anterior, mas devem ter pelo menos 6 semanas de tratamento com anticorpo anti-CTLA4 ou anti-PD-1 e mostrar progressão com base nos critérios de avaliação da resposta imune.
6. Gravidez ou amamentação. Indivíduos do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de terapia e por 4 meses após a última dose.
7. Tratamento prévio com qualquer inibidor de AKT ou MEK
8. Doença retiniana ou fúndica (incluindo degeneração macular, oclusão da veia retiniana, retinopatia hipertensiva ou diabética).
9. Doença Inflamatória Intestinal, síndrome de má absorção ou diarreia > Grau 1.
10. Necessidade de tratamento com drogas conhecidas como inibidores potentes do CYP3A. Uso atual ou necessidade antecipada de tratamento com medicamentos que são conhecidos como indutores potentes de CYP3A ou CYP1A2.
11. Malignidade anterior será permitida, desde que o paciente esteja livre de doença por pelo menos 5 anos. Carcinoma de células escamosas (CEC) anterior, carcinoma basocelular, câncer cervical, câncer de próstata em estágio inicial, carcinoma ductal in situ (CDIS) ou melanoma (segundo primário) são permitidos mesmo se < 5 anos a partir do diagnóstico