Trametinib Med GSK2141795 i BRAF villtype melanom
31. januar 2020 oppdatert av: Adil Daud
Fase II klinisk studie av MEK-hemmeren Trametinib med AKT-hemmeren GSK2141795 i BRAF villtype melanom
Dette er en multisenter fase II klinisk studie av trametinib i kombinasjon med GSK2141795 hos pasienter med BRAF villtype mutasjonsmelanom. Alle pasienter vil motta kontinuerlig dosering av trametinib (2 mg) i kombinasjon med GSK2141795 (25 mg) oral daglig inntil sykdomsprogresjon, tilbaketrekking av samtykke eller utvikling av utålelig behandlingsassosiert toksisitet. Bildediagnostikk (CT eller MR) vil bli utført innen 7 dager før dag 1 av Odd-sykluser, som starter med syklus 3.
Pasienter kan fortsette behandlingen med trametinib i kombinasjon med GSK2141795 på utprøving inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet som ikke forbedres med maksimal støttebehandling eller dosereduksjon per protokoll.
Behandlingsassosierte bivirkninger vil bli vurdert basert på kliniske funn og laboratoriefunn ved bruk av Common Toxicity Criteria for Adverse Events, versjon 4.0. Bivirkningsvurderinger (AE) vil bli utført hver uke gjennom syklus 3 dag 1, og på dag 1 for hver syklus deretter. AE og alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli overvåket av UCSFs datasikkerhetsovervåkingskomité.
Sikkerhetsvurderinger vil inkludere sykehistorie, fysisk undersøkelse, komplett blodtelling (CBC) med differensial, kjemipanel, skjoldbruskkjertelfunksjon og graviditetstester, EKG og oftalmologiske evalueringer. Screeningsvurderinger vil også inkludere et transthorax ekkokardiogram eller multippel-gatede innsamlingsskanning (MUGA) og hjerneavbildning.
Det er anslått at 48 pasienter vil fullføre studien.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
20
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
California
-
San Francisco, California, Forente stater, 94115
- University of California, San Francisco
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 18 år.
- Histologisk eller cytologisk bekreftet Malignt Melanom.
- Ikke-opererbar sykdom i stadium III eller stadium IV.
- Målbar sykdom ved RECIST 1.1
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
- Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere strålebehandling, kjemoterapi eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 grad ≤1. Minst 2 uker må ha gått siden avsluttet tidligere systemisk behandling, strålebehandling eller større kirurgisk prosedyre.
- Bevis på tumor-DNA som viser enten NRAS-mutasjon eller NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. BRAF-genotype må bestemmes av en CLIA-godkjent analyse. NRAS-genotyping kan bestemmes av Sanger-sekvensering, smeltepunktpolymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse, sekvensering eller NextGen-sekvensering.
Tilstrekkelig funksjon av benmarg og organ som definert:
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
- Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
- Bilirubin ≤ 1,5 ganger normal grense
- aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 ganger øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede eller ≤2,5 X øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser er tilstede.
- Kreatinin ≤ 2 mg/dL
Ekskluderingskriterier:
- Progressiv metastatisk sykdom i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med CNS-metastaser er kun tillatt hvis de tidligere er behandlet og stabile i 8 uker eller mer, og pasienten er nevrologisk intakt av steroider. Stabiliteten skal dokumenteres med MR/CT over en periode på 8 uker eller mer.
- Kongestiv hjertesvikt med betydelig aktivitetsbegrensning New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV
- Enhver av følgende innen 6 måneder før administrasjon av studielegemiddel: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, eller lungeemboli.
- QTc >480 mSec , med mindre tilstedeværelse av grenblokk. I dette tilfellet bør observert QTc - (QRS-150) være ≤ 480 msek.
- Mer enn 1 tidligere kjemoterapiregime. Pasienter kan ha hatt noen tidligere immunterapiregimer, men må være minst 6 uker unna anti-CTLA4 eller anti-PD-1 antistoffbehandling og vise progresjon basert på immunresponsevalueringskriterier.
- Graviditet eller amming. Kvinnelige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller må samtykke i å bruke effektiv prevensjon i løpet av terapiperioden og i 4 måneder etter siste dose.
- Tidligere behandling med en hvilken som helst AKT- eller MEK-hemmer
- Retinal eller Fundal sykdom (inkludert makuladegenerasjon, retinal veneokklusjon, hypertensiv eller diabetisk retinopati).
- Inflammatorisk tarmsykdom, malabsorpsjonssyndrom eller diaré > grad 1.
- Behov for behandling med legemidler som er kjente potente CYP3A-hemmere. Nåværende bruk eller forventet behov for behandling med legemidler som er kjente potente CYP3A- eller CYP1A2-induktorer.
- Tidligere malignitet vil være tillatt så lenge pasienten er kjent for å være fri for sykdom i minst 5 år. Tidligere plateepitelkarsinom (SCC), basalcelle, livmorhalskreft, tidlig stadium prostatakreft, ductal carcinoma in situ (DCIS) eller melanom (andre primær) er tillatt selv om <5 år fra diagnose
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Trametinib, GSK2141795
Trametinib (GSK1120212)
GSK2141795
|
Trametinib er en svært selektiv allosterisk hemmer av MEK1- og MEK2-aktivering og kinaseaktivitet.
Andre navn:
GSK 2141795 er en ATP-kompetitiv subnanomolar pan-AKT-hemmer.
For å måle den sanne styrken til GSK 2141795, ble styrkeverdier (Ki*) bestemt i en filterbindingsanalyse ved bruk av lavere enzymkonsentrasjoner (0,1, 0,7 og 0,2 nM for henholdsvis human AKT1, AKT2 og AKT3).
Ved å bruke en sandwich-ELISA hemmet GSK 2141795 fosforylering av GSK-3β i BT474- og LNCaP-cellelinjer med EC50-verdier på henholdsvis 143 og 34 nM.
Siden fosforylering av GSK-3β kan moduleres av andre enzymer (PKA, PKC og RSK), ble cellulær aktivitet til GSK 2141795 evaluert ved bruk av en fosfo-PRAS40 ELISA.
GSK 2141795 hemmet fosforyleringen av PRAS40 med EC50-verdier på 39 og 55 nM for henholdsvis BT474- og LNCaP-celler.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Bare de deltakerne som har målbar sykdom tilstede ved baseline, har mottatt minst én syklus med terapi og har fått sykdommen reevaluert vil bli vurdert som evaluerbare for respons. Disse deltakerne vil få responsen klassifisert i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster ( RECIST 1.1)-metoden, hvor baseline-mållesjonssummen av lengste diameter (LD) vil bli brukt som referanse for å karakterisere den objektive tumorresponsen.
En objektiv respons er definert som en total respons av fullstendig respons (CR), partiell respons (PR) eller stabil sykdom (SD) med en bekreftende skanning eller evaluering på tidspunktet for endelig sykdomsresponsbestemmelse.
|
Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse av pasienter behandlet med kombinasjonen av trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Tid fra randomisering til objektiv tumorprogresjon eller død.
Deltakere som dør uten dokumentasjon på sykdomsprogresjon og før det var på tide å gjennomføre den første tumorrevurderingen, vil bli vurdert som uvurderlige eller ikke vurdert tilstrekkelig
|
Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
|
Total overlevelse av pasienter behandlet med kombinasjonen av Trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
|
|
Tid til progresjon (TTP) av pasienter behandlet med kombinasjonen av Trametinib og GSK 2141795
Tidsramme: Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Tid fra behandlingsstart til objektiv tumorprogresjon observert.
Bare de deltakerne som har målbar sykdom tilstede ved baseline, har mottatt minst én behandlingssyklus og har fått sykdommen reevaluert vil bli vurdert som evaluerbare for respons.
Deltakere som viser objektiv sykdomsprogresjon før slutten av syklus 1 vil bli vurdert som evaluerbare.
Respons vil også anses som uvurderlig for alle deltakere som mottar behandling (uansett hvor mye som ble mottatt) som ikke har fullført noen oppfølgingsvurdering før oppstart av alternativ behandling eller deltakere som dør uten dokumentasjon på sykdomsprogresjon og før det var på tide å gjennomføre den første tumorrevurderingen, vil bli vurdert som uvurderlig eller ikke vurdert tilstrekkelig
|
Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
|
Antall alvorlige bivirkninger (grad 3 og 4) rapportert av pasienter relatert til behandling av trametinib og GSK2141795.
Tidsramme: Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Inntil 2 år fra behandlingsstart
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Adil Daud, M.D., University of California, San Francisco
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
10. september 2013
Primær fullføring (Faktiske)
14. oktober 2014
Studiet fullført (Faktiske)
3. mai 2017
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
30. august 2013
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
9. september 2013
Først lagt ut (Anslag)
13. september 2013
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
12. februar 2020
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
31. januar 2020
Sist bekreftet
1. januar 2020
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 13855 (Annen identifikator: Company Internal)
- NCI-2013-01849 (Registeridentifikator: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .