Trametinib s GSK2141795 v BRAF divokého typu melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený maligní melanom.
3. Neresekabilní onemocnění stadia III nebo stadia IV.
4. Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
6. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí radioterapie, chemoterapie nebo chirurgických postupů na stupeň NCI CTCAE verze 4.0 ≤1. Od ukončení předchozí systémové léčby, radioterapie nebo velkého chirurgického výkonu musí uplynout alespoň 2 týdny.
7. Důkaz nádorové DNA vykazující buď mutaci NRAS nebo NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. Genotyp BRAF musí být určen testem schváleným CLIA. Genotypování NRAS může být stanoveno Sangerovým sekvenováním, testem polymerázové řetězové reakce s teplotou tání (PCR), Sequenome nebo sekvenováním NextGen.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů podle definice:

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   • Bilirubin ≤ 1,5násobek normálního limitu
   • aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5násobek horní hranice normy, pokud jsou přítomny metastázy v játrech, nebo ≤2,5 násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy.
   • Kreatinin ≤ 2 mg/dl

Kritéria vyloučení:

1. Progresivní metastatické onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s metastázami do CNS jsou povoleni pouze v případě, že byli dříve léčeni a jsou stabilní po dobu 8 týdnů nebo déle a pacient je neurologicky intaktní bez steroidů. Stabilita musí být dokumentována pomocí MRI/CT po dobu 8 týdnů nebo déle.
2. Městnavé srdeční selhání s významným omezením aktivity New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV
3. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie.
4. QTc >480 ms, pokud není přítomna blokáda raménka. V tomto případě by měl být pozorovaný QTc - (QRS-150) ≤ 480 ms.
5. Více než 1 předchozí režim chemoterapie. Pacienti mohli mít jakékoli předchozí imunoterapeutické režimy, ale musí být alespoň 6 týdnů mimo léčbu protilátkou anti-CTLA4 nebo anti-PD-1 a musí vykazovat progresi na základě kritérií hodnocení imunitní odpovědi.
6. Těhotenství nebo kojení. Ženy musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období terapie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce.
7. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem AKT nebo MEK
8. Onemocnění sítnice nebo fundu (včetně makulární degenerace, okluze retinální žíly, hypertenzní nebo diabetické retinopatie).
9. Zánětlivé onemocnění střev, malabsorpční syndrom nebo průjem > 1. stupně.
10. Potřeba léčby léky, které jsou známými silnými inhibitory CYP3A. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léčby léky, které jsou známými silnými induktory CYP3A nebo CYP1A2.
11. Předchozí malignita bude povolena, pokud je známo, že pacient je bez onemocnění po dobu alespoň 5 let. Předchozí spinocelulární karcinom (SCC), bazocelulární karcinom, karcinom děložního čípku, časné stadium karcinomu prostaty, duktální karcinom in situ (DCIS) nebo melanom (druhý primární) jsou povoleny i v případě, že <5 let od diagnózy