Trametinib con GSK2141795 nel melanoma di tipo selvaggio BRAF

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. Melanoma maligno confermato istologicamente o citologicamente.
3. Malattia di stadio III o stadio IV non resecabile.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
6. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti procedure radioterapiche, chemioterapiche o chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1. Devono essere trascorse almeno 2 settimane dalla fine del precedente trattamento sistemico, radioterapia o intervento chirurgico maggiore.
7. Evidenza di DNA tumorale che mostra mutazione NRAS o NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. Il genotipo BRAF deve essere determinato mediante un test approvato dalla CLIA. La genotipizzazione NRAS può essere determinata mediante sequenziamento di Sanger, analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) del punto di fusione, sequenziamento di Sequenome o NextGen.

8. Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi come definita:

   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
   • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite normale
   • aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche o ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche.
   • Creatinina ≤ 2 mg/dL

Criteri di esclusione:

1. Malattia metastatica progressiva del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi del SNC sono ammessi solo se precedentemente trattati e stabili per 8 settimane o più, e il paziente è neurologicamente intatto senza steroidi. La stabilità deve essere documentata mediante risonanza magnetica/TC per un periodo di 8 settimane o superiore.
2. Insufficienza cardiaca congestizia con significativa limitazione dell'attività di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
3. - Uno qualsiasi dei seguenti entro i 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare.
4. QTc >480 mSec, salvo presenza di blocco di branca. In questo caso, il QTc osservato - (QRS-150) dovrebbe essere ≤ 480 msec.
5. Più di 1 precedente regime chemioterapico. I pazienti possono aver avuto precedenti regimi di immunoterapia, ma devono essere trascorse almeno 6 settimane dal trattamento con anticorpi anti-CTLA4 o anti-PD-1 e mostrare una progressione in base ai criteri di valutazione della risposta immunitaria.
6. Gravidanza o allattamento. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o essere in postmenopausa, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di terapia e per 4 mesi dopo l'ultima dose.
7. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di AKT o MEK
8. Malattia retinica o di fondo (inclusa degenerazione maculare, occlusione della vena retinica, retinopatia ipertensiva o diabetica).
9. Malattia infiammatoria intestinale, sindrome da malassorbimento o diarrea > Grado 1.
10. Necessità di trattamento con farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci che sono noti potenti induttori del CYP3A o del CYP1A2.
11. La precedente malignità sarà consentita purché il paziente sia noto per essere libero da malattia per almeno 5 anni. Pregresso carcinoma a cellule squamose (SCC), cellule basali, carcinoma cervicale, carcinoma prostatico in stadio iniziale, carcinoma duttale in situ (DCIS) o melanoma (secondo primario) sono consentiti anche se <5 anni dalla diagnosi