曲美替尼与 GSK2141795 治疗 BRAF 野生型黑色素瘤

纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18 岁。
2. 经组织学或细胞学证实的恶性黑色素瘤。
3. 不可切除的 III 期或 IV 期疾病。
4. RECIST 1.1 可测量疾病
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
6. 先前放疗、化疗或外科手术对 NCI CTCAE 4.0 版 ≤1 级的所有急性毒性作用的解决。 自先前的全身治疗、放疗或大手术结束后必须至少过去 2 周。
7. 显示 NRAS 突变或 NRAS 野生型 (WT)/BRAF WT 的肿瘤 DNA 证据。 BRAF 基因型必须通过 CLIA 批准的检测来确定。 NRAS 基因分型可以通过 Sanger 测序、熔点聚合酶链反应 (PCR) 测定、Sequenome 或 NextGen 测序来确定。

8. 足够的骨髓和器官功能定义：

   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
   • 血小板计数≥100,000/mm3
   • 胆红素≤正常值的1.5倍
   • 如果存在肝转移，则天冬氨酸转氨酶 (AST) / 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常上限的 5 倍，如果不存在肝转移，则≤ 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍。
   • 肌酐≤ 2 毫克/分升

排除标准：

1. 进行性中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病。 仅当先前接受过治疗并且稳定 8 周或更长时间，并且患者在类固醇后神经系统完好无损时，才允许患有 CNS 转移的患者。 必须在 8 周或更长时间内通过 MRI/CT 记录稳定性。
2. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级活动严重受限的充血性心力衰竭
3. 研究药物给药前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，或肺栓塞。
4. QTc >480 毫秒，除非存在束支传导阻滞。 在这种情况下，观察到的 QTc - (QRS-150) 应≤ 480 毫秒。
5. 超过 1 种既往化疗方案。 患者可能有任何先前的免疫治疗方案，但必须至少停止抗 CTLA4 或抗 PD-1 抗体治疗 6 周，并且根据免疫反应评估标准显示进展。
6. 怀孕或哺乳。 女性受试者必须手术绝育或绝经后，或者必须同意在治疗期间和最后一次给药后 4 个月内使用有效的避孕措施。
7. 先前使用任何 AKT 或 MEK 抑制剂治疗
8. 视网膜或眼底疾病（包括黄斑变性、视网膜静脉阻塞、高血压或糖尿病性视网膜病变）。
9. 炎症性肠病、吸收不良综合征或腹泻 > 1 级。
10. 需要使用已知有效的 CYP3A 抑制剂药物进行治疗。 当前使用或预期需要使用已知有效的 CYP3A 或 CYP1A2 诱导剂药物进行治疗。
11. 只要已知患者至少 5 年没有疾病，就允许既往恶性肿瘤。 允许既往患有鳞状细胞癌 (SCC)、基底细胞癌、宫颈癌、早期前列腺癌、导管原位癌 (DCIS) 或黑色素瘤（第二原发性），即使诊断后不到 5 年