Trametinib con GSK2141795 en melanoma BRAF de tipo salvaje

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. Melanoma maligno confirmado histológica o citológicamente.
3. Enfermedad en estadio III o estadio IV no resecable.
4. Enfermedad medible por RECIST 1.1
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
6. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de radioterapia, quimioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a NCI CTCAE Versión 4.0 grado ≤1. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde el final del tratamiento sistémico previo, radioterapia o procedimiento de cirugía mayor.
7. Evidencia de ADN tumoral que muestra mutación NRAS o NRAS Wild-Type (WT)/BRAF WT. El genotipo BRAF debe determinarse mediante un ensayo aprobado por CLIA. El genotipado de NRAS se puede determinar mediante la secuenciación de Sanger, el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del punto de fusión, la secuenciación Sequenome o NextGen.

8. Función adecuada de la médula ósea y los órganos según se define:

   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite normal
   • aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior normal si hay metástasis hepática o ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepática.
   • Creatinina ≤ 2 mg/dL

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad metastásica progresiva del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis del SNC solo se permiten si han recibido tratamiento previo y están estables durante 8 semanas o más, y el paciente está neurológicamente intacto sin esteroides. La estabilidad debe documentarse mediante MRI/CT durante un período de 8 semanas o más.
2. Insuficiencia cardíaca congestiva con limitación significativa de la actividad New York Heart Association (NYHA) clase III o IV
3. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar.
4. QTc >480 mSeg, a menos que haya bloqueo de rama del haz de His. En este caso, el QTc observado - (QRS-150) debe ser ≤ 480 mseg.
5. Más de 1 régimen de quimioterapia previo. Los pacientes pueden haber recibido cualquier régimen de inmunoterapia anterior, pero deben estar al menos 6 semanas antes del tratamiento con anticuerpos anti-CTLA4 o anti-PD-1 y mostrar una progresión según los criterios de evaluación de la respuesta inmunitaria.
6. Embarazo o lactancia. Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas, o deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de terapia y durante los 4 meses posteriores a la última dosis.
7. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de AKT o MEK
8. Enfermedad retiniana o fúndica (incluyendo degeneración macular, oclusión de la vena retiniana, retinopatía hipertensiva o diabética).
9. Enfermedad Inflamatoria Intestinal, síndrome de malabsorción o diarrea > Grado 1.
10. Necesidad de tratamiento con medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A. Uso actual o necesidad anticipada de tratamiento con medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A o CYP1A2.
11. Se permitirá la malignidad previa siempre que se sepa que el paciente está libre de enfermedad durante al menos 5 años. Carcinoma de células escamosas (SCC), basocelular, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata en etapa temprana, carcinoma ductal in situ (DCIS) o melanoma (segundo primario) previos están permitidos incluso si <5 años desde el diagnóstico