Evaluering af Closed-loop TIVA Propofol, Sufentanil og Ketamin Vejledt af BIS Monitor

Den seneste indsats har fokuseret på udviklingen af ​​nye softwaresystemer, der er i stand til direkte at titrere anæstesi baseret på hjernens aktivitet (EEG) som en feedbackmekanisme. Hjerneaktivitet bruges til at måle effekten af ​​bedøvende medicin (bedøvende "dybde"), som kan variere fra person til person på trods af, at man får samme mængde medicin. Der er et potentiale for nye systemer til betydeligt at forbedre bedøvelseskontrol ved at bruge metoder, der er i stand til at tilpasse sig den konstante input af hjerneaktivitet. Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne et lukket sløjfe intravenøst ​​anæstetikum (TIVA) ved brug af BIS (Bispectral Index) som en feedback loop og en controller baseret på forstærkning, der lærer at titrere dosis og TIVA, der er manuelt styret eller et standard flygtigt anæstesimiddel titreret af anæstesilægen.

Propofol er det hyppigst anvendte hypnotisk-bedøvende IV-lægemiddel under anæstesi. Ved "open-loop" kontrolleret propofol-administration under anæstesi er initiale doseringsvejledninger baseret på det typiske forsøgsperson uden hensyntagen til den store inter-individuelle variabilitet. For at håndtere denne variabilitet vil de fleste klinikere starte med at give en standarddosis, observere den terapeutiske effekt og tilpasse dosisregimet. Selvom "open-loop" lægemiddeladministration er klinisk "standard-of-care", afhænger effektiviteten af ​​denne beslutningsproces i høj grad af klinikerens ekspertise, er meget tidskrævende og kan resultere i en suboptimal terapi.

Undersøgelsen vil bruge en patient med akut kolecystitis planlagt til laparoskopisk kolecystektomi, og inklusions-/eksklusionskriterierne er beskrevet i de relevante afsnit. Potentielle forsøgspersoner vil blive identificeret før deres operation baseret på opfyldelse af inklusions-/eksklusionskriterierne. Emnet vil blive kontaktet i den indlagte afdeling eller præoperative afholdelsesområde, et privat område, hvor gardiner kan trækkes for at bevare privatlivets fred. Dette er et sted, hvor patienter rutinemæssigt bliver undersøgt og givet samtykke før operationen. Forsøgspersonen vil blive informeret om, at deltagelse eller manglende deltagelse i undersøgelsen ikke påvirker deres behandling på nogen måde. Forsøgspersonen vil blive informeret om, at hvis de giver samtykke til deltagelse i undersøgelsen, kan de til enhver tid trække samtykket tilbage før udførelsen af ​​undersøgelsen. Denne tilbagetrækning af samtykke kan gives til efterforskeren i mundtlig eller skriftlig form.

Efterforskeren vil forklare undersøgelsen for det potentielle forsøgsperson verbalt, give alle relevante oplysninger (formål, procedurer, risici, fordele, alternativer til deltagelse osv.), og give den potentielle forsøgsperson rig mulighed for at stille spørgsmål. Efter denne mundtlige forklaring vil den potentielle forsøgsperson blive forsynet med en skriftlig samtykkeerklæring og givet mindst en time til at overveje, om han vil deltage i forskningen eller ej. Efter at have givet den potentielle forsøgsperson tid til at læse samtykkeformularen, vil en efterforsker, der er opført på samtykkeformularen, mødes med den potentielle forsøgsperson og besvare eventuelle yderligere spørgsmål, hun/han måtte have.

Forsøgspersonen vil være præ-randomiseret til en undersøgelsesarm (permuteret blokrandomisering via computergenererede numre) og vil ikke blive informeret om, hvilken undersøgelsesarm. De tre undersøgelsesarme er RL-TIVA (eksperimentel), Manuel TIVA og INH-Sevo.

Præmedicinering og induktion: Præmedicinering med op til 0,05 mg/kg IV midazolam

Inden ankomst til operationsstuen indsættes en perifer intravenøs slange i en stor underarmsvene hos alle patienter, og der infunderes 500 ml saltvand. Dette er nødvendigt for at administrere lægemidler og væsker under anæstesi og gøres rutinemæssigt hos alle patienter. Ved ankomst til operationsstuen vil vitale tegn (puls, ikke-invasivt blodtryk, blodets iltmætning og sluttidal CO2) blive målt hos alle patienter (standardbehandling under anæstesi). RL-TIVA-gruppen vil også have en ikke-traumatisk, kommercielt tilgængelig unilateral BIS-elektrode påsat på patientens pande. Denne EEG-sensor vil blive forbundet til BIS-monitoren (Covidien, Mansfield, MA, USA) for at beregne BIS.

Alle patienter vil gennemgå en standard IV-induktion ved hjælp af:

1mg/kg 1% lidocain op til maksimum 100mg 100mcg fentanyl 2mg/kg propofol op til maksimum 200mg 0,6mg/kg rocuronium

Patienter vil blive tilfældigt allokeret til standard, flygtig baseret anæstesi eller BIS-guidet intravenøs anæstesiadministration. Protokollen for hver af undersøgelsesarmene er som følger:

-RL-TIVA: Propofol, ketamin og sufentanil (PKS) administration vil ske via en trevejs stophane forbundet direkte til IV-kateteret for at minimere dødrumsvolumen. PKS opløsning vil indeholde i alt 50 ml. Propofol 10mg/ml, Ketamin 1mg/ml (vil blive udeladt i efterfølgende præparater efter første 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Lægemidlet vil blive indgivet ved hjælp af en Harvard 33 sprøjtepumpe (Harvard 33 sprøjtepumpen er blevet brugt i forsøg på mennesker i tidligere undersøgelser på Stanford, som afventer offentliggørelse). Denne pumpe vil blive forbundet via et RS 232-interface til undersøgelsescomputeren, der kører RL (reinforcement learning) kontrolsoftware. Denne softwareplatform indsamler real-time vitale tegn og BIS-værdier og styrer de målstyrede infusionspumper og lukket sløjfe-controllere.

Baseline vitale tegn, inklusive BIS vil blive registreret i 2 minutter. Under induktion indtil 5 minutter efter intubation vil NIBP blive målt hvert minut. Derefter vil NIBP blive målt mindst hvert 3. minut indtil slutningen af ​​sagen. Starten af ​​basislinjeforanstaltningerne vil blive betragtet som "START CASE"-øjeblikket.

IV anæstesiadministration vil begynde at bruge det lukkede sløjfesystem ved at indstille BIS-målet til 45.

Når det er nødvendigt, vil optimering af patienternes placering, desinfektion og drapering følge. Når den er klar, starter operationen.

Under operationen vil anæstesien blive opretholdt med propofol-ketamin-sufentanil via lukket sløjfe ved et BIS-mål på 45.

• Manuel TIVA: Manuelt titrerede IV anæstetika udføres rutinemæssigt på operationsstuen som et alternativ til inhalationsbedøvelse. Administration af propofol, ketamin og sufentanil (PKS) vil ske via en trevejs stophane forbundet direkte til IV-kateteret for at minimere dødrumsvolumen. PKS opløsning vil indeholde i alt 50 ml. Propofol 10mg/ml, Ketamin 1mg/ml (vil blive udeladt i efterfølgende præparater efter første 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Lægemidlet vil blive indgivet ved hjælp af en Alaris infusionspumpe titreret af anæstesiologen baseret på blodtryk og hjertefrekvens, som det traditionelt gøres og er standardbehandling med intravenøse anæstetika.
• INH-Sevo: Efter at patienten er intuberet vil Sevofluran blive startet og titreret til mellem 0,8 og 1,5 MAC af anæstesiologen. Ved afslutningen af ​​operationen, som defineret ved anbringelse af kirurgisk bandage, vil flygtig bedøvelse blive afbrudt.

Wake up-protokollen vil være den samme for alle tre arme. Normocapni vil blive opretholdt under genopretning ved mekanisk ventilation, indtil spontan vejrtrækning genoptages. Ingen reduktion i minutventilationen er tilladt under genopretning. Moment af tilbagevenden af ​​spontan vejrtrækning vil blive registreret. Når den spontane vejrtrækning er vendt tilbage, vil patienter blive bedt om at åbne munden med deres navn. Et positivt svar vil blive registreret, og luftrøret vil blive ekstuberet. Herefter vil patienter blive overført til PACU. De parametre, der er angivet i det relevante afsnit, vil blive evalueret.

Dataindsamling: Emnedata vil blive opbevaret på 3 specifikke steder. En papirudskrift vil blive vedligeholdt i en mappe, der vil indeholde berettigelseskriterierne, samtykkeerklæringen og kildedokumentet. Dette vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab med begrænset adgang til PI og Co-Investigators. De elektroniske data vil blive gemt på et krypteret flashdrev, der opbevares i det aflåste arkivskab og vil blive sikkerhedskopieret på en sikker krypteret netværksmappe, som kun PI'en og co-investigators vil have tilladelse til at få adgang til.

Statistisk analyse: En effektanalyse af de tidligere rapporterede Stanford-undersøgelsesdata for frivillige mennesker blev udført for at estimere passende prøvestørrelser. For at estimere "worst-case"-forhold blev den målte parameter, der viser størst variation, MDPE, valgt. Hvis man antager sammenligning med en to-stikprøve, to-halet t-test og en p-værdi på 0,05, producerede en enkelt gruppe stikprøvestørrelse på 25 statistiske effektværdier på ~1,0. Givet denne størrelse kan vi detektere en 10 % forskel i MDPE under standardafvigelser på op til 7 og stadig opretholde effektværdier > 0,85; således valgte vi n=25 for hver af de tre undersøgelsesgrupper, hvilket gav en samlet stikprøvestørrelse på 75. Vi anerkender, at denne stikprøvestørrelse kan vise sig at være overdreven; dog vides intraoperativ undersøgelse at være udfordrende. For eksempel bør alle de målte variable ikke forventes at demonstrere normalfordelinger (en kritisk antagelse i ovenstående effektanalyse), og vi forventer begrænset forekomst af forvirrende påvirkninger, såsom protokolafvigelser og afbrydelser i dataindsamlingen. I betragtning af lunerne ved intraoperativ undersøgelse, synes den valgte stikprøvestørrelse på 75 patienter rimelig.

Beskrivende statistik Kategoriske data:, køn, alder, vægt, højde, induktionstider, tid til nøjagtig kontrol (tid til at nå målet, overskridelse i BIS), % af tiden til nøjagtig kontrol og hæmodynamisk stabilitet, restitutionstider, kvalme, opkastning, sedation score, smertescore og lægemiddelkoncentrationer. Præstationsdata for lukket sløjfe kontrol (se nedenfor).

Kontinuerlige variabler: BIS, hjertefrekvens, blodtryk, mætning, EtCO2 Univariat analyse, Students t-test eller Mann-Whitney U-test vil blive brugt til at sammenligne numeriske data og præstationsparametre.

Chi-squared vil blive brugt til at analysere kvalitative data. RMANOVA vil blive brugt til at analysere de løbende data.

Sikkerhed: En anæstesilæge eller beboer vil være til stede under hele bedøvelsens varighed, som er standardbehandling. Hvis der på noget tidspunkt er hardware- eller softwarefejl, kan infusionen afbrydes, og konventionel flygtig bedøvelse kan hurtigt påbegyndes. GRÆNSER FOR LUKKET Sløjfe (sikkerhed) : I lukket sløjfe kontrolsoftware er der installeret sikkerhedsgrænser.

Procedure for analyse og fortolkning af sikkerhedsdata: Overvågningsenheden vil være Benjamin Wallisch, MD. Han vil føre tilsyn med forskningsdeltagerens sikkerhed, overvåge for uforudsete problemer, der involverer risici for deltagere eller andre, og sikre, at sådanne hændelser rapporteres til IRB. Integritet og passende håndtering (fortrolighed) af følgende data vil blive overvåget: Demografiske og morfometriske data, vitale tegn, bispektrale (BIS) indeksværdier, infusionspumpens flowhastighed og registrering af forekomst og sværhedsgrad af lægemiddelbivirkninger. Monitorering vil finde sted efter hver undersøgelsespatient er indskrevet. Skulle der opstå uventede bivirkninger. Der vil blive gjort alt for at identificere kilden, der forårsagede begivenheden. Kildeidentifikation kan beordre den midlertidige standsning af undersøgelsen samt protokoljusteringer (f.eks. reduktion af lægemiddeldoser). Alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret af Benjamin Wallisch, MD inden for 2 hverdage. Alvorlige uønskede hændelser vil blive gjort opmærksom på IRB inden for 24 timer.

Afvigelser fra undersøgelsesprotokollen eller uønskede hændelser vil blive behandlet af IRB-protokollen. Der føres en log over uønskede hændelser og protokolafvigelser, der opbevares på det krypterede flashdrev og sikkerhedskopieres på det krypterede netværksdrev. Indberetningen af ​​begivenheder vil være som ovenfor anført.

En årlig statusrapport vil blive sendt til IRB til gennemgang.