Évaluation du propofol, du sufentanil et de la kétamine TIVA en boucle fermée guidée par le moniteur BIS

Les efforts récents se sont concentrés sur le développement de nouveaux systèmes logiciels capables de titrer directement l'anesthésie en fonction de l'activité du cerveau (EEG) en tant que mécanisme de rétroaction . L'activité cérébrale est utilisée pour mesurer l'effet des médicaments anesthésiques («profondeur» anesthésique), qui peut varier d'une personne à l'autre malgré l'administration de la même quantité de médicament. Il existe un potentiel pour que de nouveaux systèmes améliorent considérablement le contrôle anesthésique en utilisant des méthodes capables de s'adapter à l'apport constant de l'activité cérébrale. Le but de cette étude est de comparer un anesthésique intraveineux en boucle fermée (TIVA) utilisant le BIS (indice bispectral) comme boucle de rétroaction et un contrôleur basé sur l'apprentissage par renforcement pour titrer la dose et TIVA qui est contrôlé manuellement ou un agent anesthésique volatil standard titré. par l'anesthésiste.

Le propofol est le médicament hypnotique-anesthésique IV le plus fréquemment appliqué pendant l'anesthésie. Dans l'administration contrôlée de propofol en "boucle ouverte" pendant l'anesthésie, les recommandations posologiques initiales sont basées sur le sujet type, sans tenir compte de la grande variabilité interindividuelle. Pour gérer cette variabilité, la plupart des cliniciens commenceront par administrer une dose standard, observeront l'effet thérapeutique et adapteront le schéma posologique. Bien que l'administration de médicaments en "boucle ouverte" soit cliniquement "standard de soins", l'efficacité de ce processus de décision dépend fortement de l'expertise du clinicien, prend beaucoup de temps et peut entraîner une thérapie sous-optimale.

L'étude utilisera un patient atteint de cholécystite aiguë devant subir une chirurgie de cholécystectomie laparoscopique et les critères d'inclusion/exclusion sont décrits dans les sections appropriées. Les sujets potentiels seront identifiés avant leur chirurgie en fonction du respect des critères d'inclusion/exclusion. Le sujet sera abordé dans l'unité d'hospitalisation ou la zone d'attente préopératoire, un espace privé où les rideaux peuvent être tirés pour maintenir l'intimité. C'est un endroit où les patients sont systématiquement examinés et consentent avant la chirurgie. Le sujet sera informé que la participation ou l'absence de participation à l'étude n'influence en aucune façon son traitement. Le sujet sera informé que s'il donne son consentement pour participer à l'étude, il peut retirer son consentement à tout moment avant la réalisation de l'étude. Ce retrait de consentement peut être donné à l'investigateur sous forme orale ou écrite.

L'enquêteur expliquera verbalement l'étude au sujet potentiel, en fournissant toutes les informations pertinentes (objectif, procédures, risques, avantages, alternatives à la participation, etc.) et en laissant au sujet potentiel amplement l'occasion de poser des questions. Suite à cette explication verbale, le sujet potentiel recevra un formulaire de consentement écrit et disposera d'au moins une heure pour envisager de participer ou non à la recherche. Après avoir laissé au sujet potentiel le temps de lire le formulaire de consentement, un enquêteur indiqué sur le formulaire de consentement rencontrera le sujet potentiel et répondra à toute question supplémentaire qu'il pourrait avoir.

Le sujet aura été pré-randomisé dans un bras d'étude (randomisation en bloc permuté via des nombres générés par ordinateur) et ne sera pas informé du bras d'étude. Les trois bras de l'étude sont RL-TIVA (expérimental), TIVA manuel et INH-Sevo.

Prémédication et induction : prémédication avec jusqu'à 0,05 mg/kg de midazolam IV

Avant l'arrivée dans la salle d'opération, une ligne intraveineuse périphérique sera insérée dans une grosse veine de l'avant-bras chez tous les patients et 500 ml de solution saline seront perfusés. Ceci est nécessaire pour administrer des médicaments et des fluides pendant l'anesthésie et est systématiquement effectué chez tous les patients. À l'arrivée au bloc opératoire, les signes vitaux (fréquence cardiaque, pression artérielle non invasive, saturation en oxygène du sang et CO2 de fin d'expiration) seront mesurés chez tous les patients (norme de soins pendant l'anesthésie). Le groupe RL-TIVA disposera également d'une électrode BIS unilatérale non traumatique, disponible dans le commerce, appliquée sur le front du patient. Ce capteur EEG sera connecté au moniteur BIS (Covidien, Mansfield, MA, USA) pour calculer le BIS.

Tous les patients subiront une induction IV standard utilisant :

1 mg/kg 1 % de lidocaïne jusqu'à un maximum de 100 mg 100 mcg de fentanyl 2 mg/kg de propofol jusqu'à un maximum de 200 mg 0,6 mg/kg de rocuronium

Les patients seront répartis au hasard entre une anesthésie standard à base de substances volatiles ou l'administration d'une anesthésie intraveineuse guidée par BIS. Le protocole pour chacun des bras de l'étude est le suivant :

-RL-TIVA : L'administration de propofol, de kétamine et de sufentanil (PKS) se fera via un robinet d'arrêt à trois voies connecté directement au cathéter IV pour minimiser le volume de l'espace mort. La solution PKS contiendra un total de 50 ml. Propofol 10mg/ml, Kétamine 1mg/ml (sera omis dans les préparations suivantes après les premiers 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Le médicament sera administré à l'aide d'un pousse-seringue Harvard 33 (le pousse-seringue Harvard 33 a été utilisé dans des essais sur l'homme dans une étude antérieure à Stanford qui est en attente de publication). Cette pompe sera connectée via une interface RS 232 à l'ordinateur de l'étude exécutant le logiciel de contrôle RL (apprentissage par renforcement). Cette plate-forme logicielle collecte les signes vitaux et les valeurs BIS en temps réel et pilote les pompes à perfusion contrôlées par cible et les contrôleurs en boucle fermée.

Les signes vitaux de base, y compris le BIS, seront enregistrés pendant 2 minutes. Pendant l'induction jusqu'à 5 minutes après l'intubation, la PNI sera mesurée toutes les minutes. Par la suite, la PNI sera mesurée au moins toutes les 3 minutes jusqu'à la fin du cas. Le début des mesures de référence sera considéré comme le moment "START CASE".

L'administration d'anesthésique IV commencera à utiliser le système en boucle fermée en fixant la cible BIS à 45.

Lorsque requis, une optimisation du positionnement, de la désinfection et du drapage des patients s'ensuivra. Une fois prêt, la chirurgie commencera.

Pendant la chirurgie, l'anesthésie sera maintenue par propofol-kétamine-sufentanil via une boucle fermée à une cible BIS de 45.

• TIVA manuel : les anesthésiques intraveineux titrés manuellement sont couramment pratiqués en salle d'opération comme alternative aux anesthésiques par inhalation. L'administration de propofol, de kétamine et de sufentanil (PKS) se fera via un robinet d'arrêt à trois voies connecté directement au cathéter IV pour minimiser le volume de l'espace mort. La solution PKS contiendra un total de 50 ml. Propofol 10mg/ml, Kétamine 1mg/ml (sera omis dans les préparations suivantes après les premiers 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Le médicament sera administré à l'aide d'une pompe à perfusion Alaris titré par l'anesthésiste en fonction de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, comme cela se fait traditionnellement et est la norme de soins avec les anesthésiques intraveineux.
• INH-Sevo : Après l'intubation du patient, le sévoflurane sera démarré et titré entre 0,8 et 1,5 MAC par l'anesthésiste. À la fin de la chirurgie, telle que définie par la mise en place du pansement chirurgical, l'anesthésique volatil sera interrompu.

Le protocole de réveil sera le même pour les trois bras. La normocapnie sera maintenue pendant la récupération par ventilation mécanique jusqu'à la reprise de la respiration spontanée. Aucune diminution de la Ventilation Minute n'est autorisée pendant la récupération. Le moment du retour de la respiration spontanée sera enregistré. Une fois la respiration spontanée rétablie, les patients seront invités par leur nom à ouvrir la bouche. Une réponse positive sera enregistrée et la trachée sera extubée. Par la suite, les patients seront transférés à la PACU. Les paramètres énumérés dans la section appropriée seront évalués.

Collecte de données : les données des sujets seront conservées dans 3 emplacements spécifiques. Une copie papier imprimée sera conservée dans un dossier qui contiendra les critères d'éligibilité, le formulaire de consentement et le document source. Cela sera stocké dans un classeur verrouillé avec un accès limité au PI et aux co-chercheurs. Les données électroniques seront stockées sur une clé USB cryptée conservée dans le classeur verrouillé et seront sauvegardées sur un dossier réseau crypté sécurisé auquel seuls le PI et les co-chercheurs auront l'autorisation d'accéder.

Analyse statistique : une analyse de puissance des données de l'étude sur des volontaires humains de Stanford précédemment rapportées a été réalisée afin d'estimer la taille des échantillons appropriés. Pour estimer les conditions du "pire cas", le paramètre mesuré démontrant la plus grande variation, MDPE, a été sélectionné. En supposant une comparaison avec un test t bilatéral à deux échantillons et une valeur de p de 0,05, une taille d'échantillon à groupe unique de 25 a produit des valeurs de puissance statistique d'environ 1,0. Compte tenu de cette taille, nous pouvons détecter une différence de 10 % de MDPE sous des écarts-types allant jusqu'à 7 et maintenir des valeurs de puissance > 0,85 ; ainsi, nous avons sélectionné n = 25 pour chacun des trois groupes d'étude, ce qui donne une taille d'échantillon totale de 75. Nous reconnaissons que cette taille d'échantillon pourrait s'avérer trop importante ; cependant, l'étude peropératoire est connue pour être difficile. Par exemple, il ne faut pas s'attendre à ce que toutes les variables mesurées présentent des distributions normales (une hypothèse critique dans l'analyse de puissance ci-dessus), et nous prévoyons une occurrence limitée d'influences confondantes, telles que des écarts de protocole et des interruptions dans la collecte de données. Compte tenu des aléas de l'étude peropératoire, la taille de l'échantillon choisi de 75 patients semble raisonnable.

Statistiques descriptives Données catégorielles : sexe, âge, poids, taille, temps d'induction, temps pour un contrôle précis (temps pour atteindre la cible, dépassement du BIS), % de temps pour un contrôle précis et stabilité hémodynamique, temps de récupération, nausées, vomissements, sédation score, score de douleur et concentrations de médicaments. Données de performance du contrôle en boucle fermée (voir ci-dessous).

Variables continues : BIS, fréquence cardiaque, pression artérielle, saturation, EtCO2 L'analyse univariée, le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney seront utilisés pour comparer les données numériques et les paramètres de performance.

Le chi carré sera utilisé pour analyser les données qualitatives. RMANOVA sera utilisé pour analyser les données continues.

Sécurité : Un anesthésiste ou un résident sera présent pendant toute la durée de l'anesthésie, conformément à la norme de soins. Si à tout moment il y a une défaillance matérielle ou logicielle, la perfusion peut être déconnectée et un anesthésique volatil conventionnel peut être rapidement institué. LIMITES DE LA BOUCLE FERMEE (sécurité) : Dans le logiciel de contrôle en boucle fermée, des limites de sécurité ont été installées.

Procédure d'analyse et d'interprétation des données de sécurité : L'entité de surveillance sera Benjamin Wallisch, MD. Il supervisera la sécurité des participants à la recherche, surveillera les problèmes imprévus impliquant des risques pour les participants ou d'autres personnes et veillera à ce que ces événements soient signalés à la CISR. L'intégrité et le traitement approprié (confidentialité) des données suivantes seront surveillés : données démographiques et morphométriques, signes vitaux, valeurs de l'indice bispectral (BIS), débit de la pompe à perfusion et enregistrement de l'occurrence et de la gravité des effets secondaires des médicaments. La surveillance aura lieu après l'inscription de chaque patient à l'étude. En cas d'événements indésirables inattendus. Tous les efforts seront faits pour identifier la source à l'origine de l'événement. L'identification de la source peut imposer l'arrêt temporaire de l'étude ainsi que des ajustements de protocole (par ex. réduction des doses de médicaments). Les événements indésirables graves seront signalés par Benjamin Wallisch, MD dans les 2 jours ouvrables. Les événements indésirables graves seront portés à l'attention de la CISR dans les 24 heures.

Les écarts par rapport au protocole de l'étude ou les événements indésirables seront traités par le protocole IRB. Un journal des événements indésirables et des écarts de protocole sera conservé sur le lecteur flash crypté et sauvegardé sur le lecteur réseau crypté. Le signalement des événements sera comme indiqué ci-dessus.

Un rapport d'étape annuel sera soumis à la CISR pour examen.