Ocena propofolu, sufentanylu i ketaminy w zamkniętej pętli TIVA pod kontrolą monitora BIS

Ostatnie wysiłki koncentrowały się na opracowaniu nowych systemów oprogramowania, które są w stanie bezpośrednio miareczkować znieczulenie w oparciu o aktywność mózgu (EEG) jako mechanizm sprzężenia zwrotnego. Aktywność mózgu służy do pomiaru wpływu leków znieczulających (głębokość znieczulenia), które mogą się różnić w zależności od osoby, pomimo podania tej samej ilości leku. Nowe systemy mogą znacznie poprawić kontrolę anestezjologiczną dzięki zastosowaniu metod, które są w stanie dostosować się do ciągłego wkładu aktywności mózgu. Celem tego badania jest porównanie anestetyku dożylnego w zamkniętej pętli (TIVA) z wykorzystaniem BIS (indeks bispektralny) jako pętli sprzężenia zwrotnego i kontrolera opartego na uczeniu się wzmacniającym w celu miareczkowania dawki i TIVA, który jest kontrolowany ręcznie lub standardowego wziewnego środka znieczulającego miareczkowanego przez anestezjologa.

Propofol jest najczęściej stosowanym lekiem nasenno-znieczulającym dożylnym podczas znieczulenia. W kontrolowanym podawaniu propofolu w „otwartej pętli” podczas znieczulenia początkowe wytyczne dotyczące dawkowania opierają się na typowym pacjencie, bez uwzględnienia dużej zmienności międzyosobniczej. Aby poradzić sobie z tą zmiennością, większość klinicystów zaczyna od podania standardowej dawki, obserwuje efekt terapeutyczny i dostosowuje schemat dawkowania. Chociaż podawanie leków w „otwartej pętli” jest klinicznie „standardem opieki”, skuteczność tego procesu decyzyjnego w dużej mierze zależy od wiedzy lekarza, jest bardzo czasochłonna i może skutkować suboptymalną terapią.

W badaniu weźmie udział pacjent z ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego zakwalifikowany do operacji cholecystektomii laparoskopowej, a kryteria włączenia/wyłączenia opisano w odpowiednich rozdziałach. Potencjalni pacjenci zostaną zidentyfikowani przed operacją na podstawie spełnienia kryteriów włączenia/wyłączenia. Pacjent zostanie przyjęty na oddziale szpitalnym lub w strefie przedoperacyjnej, prywatnej strefie, w której można zaciągnąć zasłony, aby zachować prywatność. Jest to miejsce, w którym pacjenci są rutynowo badani i wyrażani na zgodę przed operacją. Pacjent zostanie poinformowany, że udział lub brak udziału w badaniu nie wpływa w żaden sposób na jego leczenie. Osoba badana zostanie poinformowana, że ​​w przypadku wyrażenia zgody na udział w badaniu może ją wycofać w dowolnym momencie przed przeprowadzeniem badania. Wycofanie zgody może zostać przekazane badaczowi w formie ustnej lub pisemnej.

Badacz wyjaśni potencjalnemu uczestnikowi badanie ustnie, podając wszystkie istotne informacje (cel, procedury, ryzyko, korzyści, alternatywy dla udziału itp.) i zapewni potencjalnemu uczestnikowi wystarczającą ilość okazji do zadawania pytań. Po tym słownym wyjaśnieniu potencjalny uczestnik otrzyma pisemny formularz zgody i co najmniej godzinę na zastanowienie się, czy wziąć udział w badaniu. Po zapewnieniu potencjalnemu uczestnikowi czasu na przeczytanie formularza zgody, badacz wymieniony w formularzu zgody spotka się z potencjalnym uczestnikiem i odpowie na wszelkie dodatkowe pytania, jakie może mieć.

Pacjent zostanie wstępnie przydzielony losowo do grupy badawczej (randomizacja bloków permutowanych za pomocą liczb generowanych komputerowo) i nie zostanie poinformowany, do której grupy badawczej. Trzy ramiona badania to RL-TIVA (eksperymentalna), Manual TIVA i INH-Sevo.

Premedykacja i indukcja: Premedykacja do 0,05 mg/kg dożylnie midazolamu

Przed przybyciem na salę operacyjną wszystkim pacjentom zostanie wprowadzony obwodowy wkłucie dożylne w dużej żyle przedramienia i podane zostanie 500 ml soli fizjologicznej. Jest to wymagane do podawania leków i płynów podczas znieczulenia i jest rutynowo wykonywane u wszystkich pacjentów. Po przybyciu na salę operacyjną u wszystkich pacjentów zostaną zmierzone parametry życiowe (tętno, nieinwazyjne ciśnienie krwi, wysycenie krwi tlenem i stężenie końcowo-wydechowe CO2) (standard opieki podczas znieczulenia). Grupa RL-TIVA będzie również miała nieurazową, dostępną w handlu jednostronną elektrodę BIS przykładaną na czoło pacjenta. Ten czujnik EEG zostanie podłączony do monitora BIS (Covidien, Mansfield, MA, USA) w celu obliczenia BIS.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani standardowej indukcji dożylnej przy użyciu:

1 mg/kg 1% lidokaina maksymalnie do 100 mg 100 mcg fentanyl 2 mg/kg propofol maksymalnie do 200 mg 0,6 mg/kg rokuronium

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do standardowego znieczulenia wziewnego lub znieczulenia dożylnego pod kontrolą BIS. Protokół dla każdego z ramion badania jest następujący:

-RL-TIVA: Podawanie propofolu, ketaminy i sufentanylu (PKS) będzie odbywać się za pomocą trójdrożnego kurka odcinającego podłączonego bezpośrednio do cewnika IV, aby zminimalizować objętość martwej przestrzeni. Roztwór PKS będzie zawierał łącznie 50ml. Propofol 10mg/ml, Ketamina 1mg/ml (będzie pominięta w kolejnych preparatach po pierwszych 50ml), Sufentanyl 0,25 mcg-ml. Lek będzie podawany za pomocą pompy strzykawkowej Harvard 33 (pompa strzykawkowa Harvard 33 była używana w badaniach na ludziach we wcześniejszym badaniu w Stanford, które oczekuje na publikację). Ta pompa zostanie podłączona przez interfejs RS 232 do komputera badawczego z uruchomionym oprogramowaniem sterującym RL (uczenie się ze wzmocnieniem). Ta platforma oprogramowania gromadzi parametry życiowe i wartości BIS w czasie rzeczywistym oraz steruje docelowymi kontrolowanymi pompami infuzyjnymi i kontrolerami w pętli zamkniętej.

Podstawowe parametry życiowe, w tym BIS, będą rejestrowane przez 2 minuty. Podczas indukcji do 5 minut po intubacji NIBP będzie mierzone co minutę. Następnie NIBP będzie mierzone co najmniej co 3 minuty, aż do zakończenia sprawy. Rozpoczęcie pomiarów podstawowych będzie uważane za moment „START CASE”.

Dożylne podawanie środka znieczulającego rozpocznie się w systemie zamkniętej pętli, ustawiając docelowy wskaźnik BIS na 45.

W razie potrzeby nastąpi optymalizacja ułożenia pacjentów, dezynfekcja i obłożenie. Gdy wszystko będzie gotowe, rozpocznie się operacja.

Podczas operacji znieczulenie będzie podtrzymywane za pomocą propofolu-ketaminy-sufentanylu w pętli zamkniętej przy docelowej wartości BIS wynoszącej 45.

• Ręczna TIVA: ręcznie miareczkowane anestetyki dożylne są rutynowo stosowane na sali operacyjnej jako alternatywa dla anestetyków wziewnych. Podawanie propofolu, ketaminy i sufentanylu (PKS) będzie odbywać się za pomocą trójdrożnego kurka odcinającego podłączonego bezpośrednio do cewnika dożylnego w celu zminimalizowania objętości martwej przestrzeni. Roztwór PKS będzie zawierał łącznie 50ml. Propofol 10mg/ml, Ketamina 1mg/ml (będzie pominięta w kolejnych preparatach po pierwszych 50ml), Sufentanyl 0,25 mcg-ml. Lek będzie podawany za pomocą pompy infuzyjnej Alaris, miareczkowanej przez anestezjologa w oparciu o ciśnienie krwi i częstość akcji serca, zgodnie z tradycją i standardem postępowania przy dożylnych środkach znieczulających.
• INH-Sevo: Po zaintubowaniu pacjenta sewofluran zostanie uruchomiony i miareczkowany przez anestezjologa do wartości od 0,8 do 1,5 MAC. Po zakończeniu operacji, zgodnie z założeniem opatrunku chirurgicznego, anestetyk wziewny zostanie odstawiony.

Protokół budzenia będzie taki sam dla wszystkich trzech ramion. Podczas rekonwalescencji normokapnia będzie utrzymywana za pomocą wentylacji mechanicznej do czasu przywrócenia spontanicznego oddychania. Podczas wybudzania nie jest dozwolone zmniejszanie wentylacji minutowej. Moment powrotu oddechu spontanicznego zostanie zarejestrowany. Po przywróceniu spontanicznego oddychania pacjenci zostaną poproszeni o otwarcie ust. Odnotowana zostanie pozytywna odpowiedź, a tchawica zostanie ekstubowana. Następnie pacjenci zostaną przeniesieni do PACU. Ocenione zostaną parametry wymienione w odpowiedniej sekcji.

Gromadzenie danych: Dane podmiotu będą przechowywane w 3 określonych lokalizacjach. Wydruk w formie papierowej będzie przechowywany w folderze zawierającym kryteria kwalifikowalności, formularz zgody i dokument źródłowy. Będzie to przechowywane w zamkniętej szafce z ograniczonym dostępem dla PI i współśledczych. Dane elektroniczne będą przechowywane na zaszyfrowanym dysku flash przechowywanym w zamkniętej szafce na akta, a ich kopia zapasowa zostanie utworzona w bezpiecznym, zaszyfrowanym folderze sieciowym, do którego upoważniony będzie dostęp tylko PI i współśledczy.

Analiza statystyczna: W celu oszacowania odpowiedniej wielkości próby przeprowadzono analizę mocy wcześniej zgłoszonych danych z badań na ochotnikach w Stanford. Aby oszacować warunki „najgorszego przypadku”, wybrano mierzony parametr wykazujący największą zmienność, MDPE. Zakładając porównanie z dwupróbkowym, dwustronnym testem t i wartością p 0,05, pojedyncza grupa o wielkości 25 dała wartości mocy statystycznej ~1,0. Biorąc pod uwagę ten rozmiar, możemy wykryć 10% różnicę w MDPE przy odchyleniu standardowym do 7 i nadal utrzymywać wartości mocy > 0,85; w związku z tym wybraliśmy n = 25 dla każdej z trzech grup badawczych, uzyskując całkowitą wielkość próby 75. Zdajemy sobie sprawę, że ta wielkość próby może okazać się zbyt duża; wiadomo jednak, że badanie śródoperacyjne jest trudne. Na przykład nie należy oczekiwać, że wszystkie mierzone zmienne będą wykazywać rozkłady normalne (krytyczne założenie w powyższej analizie mocy), a my przewidujemy ograniczone występowanie zakłócających wpływów, takich jak odchylenia od protokołu i przerwy w gromadzeniu danych. Biorąc pod uwagę kaprysy badań śródoperacyjnych, wybrana wielkość próby 75 pacjentów wydaje się rozsądna.

Statystyki opisowe Dane kategoryczne: płeć, wiek, waga, wzrost, czasy indukcji, czasy do dokładnej kontroli (czas do osiągnięcia celu, przekroczenie w BIS), % czasu do dokładnej kontroli i stabilności hemodynamicznej, czasy powrotu do zdrowia, nudności, wymioty, sedacja punktację, punktację bólu i stężenie leku. Dane dotyczące wydajności sterowania w pętli zamkniętej (patrz poniżej).

Zmienne ciągłe: BIS, tętno, ciśnienie krwi, saturacja, EtCO2 Analiza jednoczynnikowa, test t-Studenta lub test U Manna-Whitneya zostaną wykorzystane do porównania danych liczbowych i parametrów wydajności.

Chi-kwadrat będzie używany do analizy danych jakościowych. RMANOVA będzie używany do analizy danych ciągłych.

Bezpieczeństwo: anestezjolog lub rezydent będą obecni przez cały czas trwania znieczulenia, zgodnie ze standardami opieki. Jeśli w dowolnym momencie wystąpi awaria sprzętu lub oprogramowania, infuzję można odłączyć i szybko zastosować konwencjonalny anestetyk wziewny. OGRANICZENIA PĘTLI ZAMKNIĘTEJ (bezpieczeństwo): W oprogramowaniu sterującym pętli zamkniętej zainstalowano ograniczenia bezpieczeństwa.

Procedura analizy i interpretacji danych dotyczących bezpieczeństwa: Podmiotem monitorującym będzie dr med. Benjamin Wallisch. Będzie nadzorował bezpieczeństwo uczestnika badania, monitorował nieprzewidziane problemy wiążące się z ryzykiem dla uczestników lub innych osób oraz dopilnuje, aby takie zdarzenia były zgłaszane do IRB. Monitorowana będzie integralność i właściwe postępowanie (poufność) z następującymi danymi: dane demograficzne i morfometryczne, parametry życiowe, wartości wskaźnika bispektralnego (BIS), szybkość przepływu w pompie infuzyjnej oraz rejestracja występowania i ciężkości działań niepożądanych leków. Monitorowanie nastąpi po włączeniu każdego pacjenta do badania. W przypadku wystąpienia nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych. Dołożymy wszelkich starań, aby zidentyfikować źródło zdarzenia. Identyfikacja źródła może wymagać tymczasowego wstrzymania badania, jak również dostosowania protokołu (np. redukcja dawek leków). Poważne zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone przez dr med. Benjamina Wallischa w ciągu 2 dni roboczych. Poważne zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone IRB w ciągu 24 godzin.

Odchylenia od protokołu badania lub zdarzenia niepożądane zostaną uwzględnione w protokole IRB. Na zaszyfrowanym dysku flash będzie przechowywany dziennik zdarzeń niepożądanych i odchyleń protokołu, a jego kopia zapasowa zostanie utworzona na zaszyfrowanym dysku sieciowym. Zgłaszanie zdarzeń będzie takie, jak podano powyżej.

Roczne sprawozdanie z postępów zostanie przedłożone IRB do przeglądu.