Avaliação de TIVA Propofol, Sufentanil e Cetamina em Circuito Fechado Guiada pelo Monitor BIS

Esforços recentes têm se concentrado no desenvolvimento de novos sistemas de software capazes de titular diretamente a anestesia com base na atividade do cérebro (EEG) como um mecanismo de feedback. A atividade cerebral é usada para medir o efeito dos medicamentos anestésicos ("profundidade" anestésica), que pode variar de pessoa para pessoa, apesar de receber a mesma quantidade de medicamento. Existe um potencial para novos sistemas melhorarem consideravelmente o controle anestésico usando métodos que são capazes de se adaptar à entrada constante da atividade cerebral. O objetivo deste estudo é comparar um anestésico intravenoso de circuito fechado (TIVA) usando o BIS (Índice Bispectral) como um loop de feedback e um controlador baseado em aprendizado por reforço para titular a dose e TIVA que é controlado manualmente ou um agente anestésico volátil padrão titulado pelo anestesiologista.

O propofol é o fármaco hipnótico-anestésico IV mais frequentemente aplicado durante a anestesia. Na administração controlada de propofol em "circuito aberto" durante a anestesia, as diretrizes iniciais de dosagem são baseadas no indivíduo típico, sem levar em conta a grande variabilidade interindividual. Para gerenciar essa variabilidade, a maioria dos médicos começará administrando uma dose padrão, observará o efeito terapêutico e adaptará o regime de dose. Embora a administração de medicamentos em "circuito aberto" seja clinicamente "padrão de atendimento", a eficiência desse processo de decisão depende muito da experiência do clínico, consome muito tempo e pode resultar em uma terapia abaixo do ideal.

O estudo utilizará pacientes com colecistite aguda agendados para cirurgia de colecistectomia laparoscópica e os critérios de inclusão/exclusão estão descritos nas seções apropriadas. Sujeitos em potencial serão identificados antes de sua cirurgia com base no cumprimento dos critérios de inclusão/exclusão. O sujeito será abordado na unidade de internação ou sala de espera pré-operatória, uma área privada onde as cortinas podem ser fechadas para manter a privacidade. Este é um lugar onde os pacientes são rotineiramente examinados e consentidos antes da cirurgia. O sujeito será informado de que a participação ou não participação no estudo não influencia em nada o seu tratamento. O sujeito será informado de que, se der consentimento para a participação no estudo, poderá retirar o consentimento a qualquer momento antes da realização do estudo. Esta retirada de consentimento pode ser dada ao investigador de forma oral ou escrita.

O Investigador explicará verbalmente o estudo ao sujeito em potencial, fornecendo todas as informações pertinentes (objetivo, procedimentos, riscos, benefícios, alternativas à participação, etc.) e dará ao sujeito em potencial ampla oportunidade de fazer perguntas. Após esta explicação verbal, o potencial sujeito receberá um formulário de consentimento por escrito e terá pelo menos uma hora para considerar se deseja ou não participar da pesquisa. Depois de permitir que o sujeito em potencial leia o formulário de consentimento, um Investigador listado no formulário de consentimento se encontrará com o sujeito em potencial e responderá a quaisquer perguntas adicionais que ele/ela possa ter.

O indivíduo terá sido pré-randomizado para um braço do estudo (randomização de blocos permutados por meio de números gerados por computador) e não será informado sobre qual braço do estudo. Os três braços do estudo são RL-TIVA (experimental), Manual TIVA e INH-Sevo.

Pré-medicação e indução: Pré-medicação com até 0,05mg/kg IV de midazolam

Antes da chegada à sala de cirurgia, uma linha intravenosa periférica será inserida em uma grande veia do antebraço em todos os pacientes e 500 ml de solução salina serão infundidos. Isso é necessário para administrar medicamentos e fluidos durante a anestesia e é feito rotineiramente em todos os pacientes. Na chegada à sala de cirurgia, os sinais vitais (frequência cardíaca, pressão arterial não invasiva, saturação de oxigênio no sangue e CO2 expirado) serão medidos em todos os pacientes (padrão de atendimento durante a anestesia). O grupo RL-TIVA também terá um eletrodo BIS unilateral não traumático, disponível comercialmente, aplicado na testa do paciente. Este sensor EEG será conectado ao monitor BIS (Covidien, Mansfield, MA, EUA) para calcular o BIS.

Todos os pacientes serão submetidos a uma indução IV padrão usando:

1mg/kg lidocaína a 1% até no máximo 100mg 100mcg fentanil 2mg/kg propofol até no máximo 200mg 0,6mg/kg rocurônio

Os pacientes serão alocados aleatoriamente para anestesia padrão baseada em voláteis ou administração de anestesia intravenosa guiada por BIS. O protocolo para cada um dos braços do estudo é o seguinte:

-RL-TIVA: A administração de propofol, cetamina e sufentanil (PKS) será feita por meio de uma torneira de três vias conectada diretamente ao cateter IV para minimizar o volume do espaço morto. A solução PKS conterá um total de 50ml. Propofol 10mg/ml, Cetamina 1mg/ml (será omitido nas preparações subsequentes após os primeiros 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. A droga será administrada usando uma bomba de seringa Harvard 33 (a bomba de seringa Harvard 33 foi usada em testes humanos em estudos anteriores em Stanford que estão pendentes de publicação). Esta bomba será conectada por meio de uma interface RS 232 ao computador de estudo executando o software de controle RL (aprendizagem por reforço). Esta plataforma de software coleta sinais vitais e valores BIS em tempo real e direciona as bombas de infusão controladas pelo alvo e os controladores de circuito fechado.

Os sinais vitais da linha de base, incluindo o BIS, serão registrados por 2 minutos. Durante a indução até 5 minutos após a intubação, a NIBP será medida a cada minuto. Posteriormente, o NIBP será medido pelo menos a cada 3 minutos até o final do caso. O início das medidas de linha de base será considerado como o momento "START CASE".

A administração de anestésico IV começará usando o sistema de circuito fechado, definindo o alvo BIS em 45.

Quando necessário, haverá otimização do posicionamento, desinfecção e cobertura dos pacientes. Quando estiver pronto, a cirurgia começará.

Durante a cirurgia, a anestesia será mantida por propofol-cetamina-sufentanil via circuito fechado em um alvo de BIS de 45.

• TIVA manual: Os anestésicos IV titulados manualmente são rotineiramente realizados na sala de cirurgia como uma alternativa aos anestésicos inalatórios. A administração de propofol, cetamina e sufentanil (PKS) será feita através de uma torneira de três vias conectada diretamente ao cateter IV para minimizar o volume do espaço morto. A solução PKS conterá um total de 50ml. Propofol 10mg/ml, Cetamina 1mg/ml (será omitido nas preparações subsequentes após os primeiros 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. O medicamento será administrado usando uma bomba de infusão Alaris titulada pelo anestesiologista com base na pressão sanguínea e na frequência cardíaca, como é tradicionalmente feito e é o padrão de tratamento com anestésicos intravenosos.
• INH-Sevo: Após a intubação do paciente, o Sevoflurano será iniciado e titulado entre 0,8 e 1,5 CAM pelo anestesiologista. Ao final da cirurgia, conforme definido pela colocação do curativo cirúrgico, o anestésico volátil será descontinuado.

O protocolo de despertar será o mesmo para os três braços. A normocapnia será mantida durante a recuperação por ventilação mecânica até que a respiração espontânea seja retomada. Nenhuma diminuição na ventilação por minuto é permitida durante a recuperação. O momento do retorno da respiração espontânea será registrado. Uma vez que a respiração espontânea é retornada, os pacientes serão solicitados a abrir a boca pelo nome. Uma resposta positiva será registrada e a traqueia será extubada. A partir daí, os pacientes serão transferidos para a SRPA. Os parâmetros listados na seção apropriada serão avaliados.

Coleta de dados: os dados do assunto serão mantidos em 3 locais específicos. Uma cópia impressa será mantida em uma pasta que conterá os critérios de elegibilidade, formulário de consentimento e documento de origem. Isso será armazenado em um arquivo trancado com acesso limitado ao PI e co-investigadores. Os dados eletrônicos serão armazenados em uma unidade flash criptografada mantida no armário de arquivo trancado e serão copiados em uma pasta de rede criptografada segura que somente o PI e os co-investigadores terão autorização para acessar.

Análise Estatística: Uma análise de poder dos dados do estudo de voluntários humanos de Stanford relatados anteriormente foi realizada para estimar tamanhos de amostra apropriados. Para estimar as condições de "pior caso", o parâmetro medido demonstrando maior variação, MDPE, foi selecionado. Assumindo a comparação com um teste t bicaudal de duas amostras e um valor p de 0,05, um tamanho de amostra de grupo único de 25 produziu valores de poder estatístico de ~1,0. Dado esse tamanho, podemos detectar uma diferença de 10% no MDPE sob desvios padrão de até 7 e ainda manter valores de potência > 0,85; assim, selecionamos n = 25 para cada um dos três grupos de estudo, resultando em um tamanho amostral total de 75. Reconhecemos que esse tamanho de amostra pode ser exagerado; no entanto, sabe-se que o estudo intraoperatório é desafiador. Por exemplo, não se deve esperar que todas as variáveis ​​medidas demonstrem distribuições normais (uma suposição crítica na análise de poder acima), e prevemos a ocorrência limitada de influências confusas, como desvios de protocolo e interrupções na coleta de dados. Dados os caprichos do estudo intraoperatório, o tamanho amostral escolhido de 75 pacientes parece razoável.

Estatísticas descritivas Dados categóricos: sexo, idade, peso, altura, tempos de indução, tempos para controle preciso (tempo para atingir o alvo, superação no BIS), % de tempo para controle preciso e estabilidade hemodinâmica, tempos de recuperação, náuseas, vômitos, sedação pontuação, pontuação de dor e concentrações de drogas. Dados de desempenho de controle de malha fechada (veja abaixo).

Variáveis ​​contínuas: BIS, frequência cardíaca, pressão arterial, saturação, EtCO2 Análise univariada, teste t de Student ou teste U de Mann-Whitney serão usados ​​para comparar dados numéricos e parâmetros de desempenho.

O qui-quadrado será usado para analisar dados qualitativos. RMANOVA será usado para analisar os dados contínuos.

Segurança: Um anestesiologista ou residente estará presente durante toda a duração da anestesia, conforme o padrão de atendimento. Se a qualquer momento houver falha de hardware ou software, a infusão pode ser desconectada e o anestésico volátil convencional pode ser instituído rapidamente. LIMITES DO CLOSED-LOOP (segurança): No software de controle de circuito fechado, os limites de segurança foram instalados.

Procedimento para Análise e Interpretação dos Dados de Segurança: A entidade de monitoramento será Benjamin Wallisch, MD. Ele supervisionará a segurança do participante da pesquisa, monitorará problemas imprevistos que envolvam riscos para os participantes ou outros e garantirá que tais eventos sejam relatados ao IRB. A integridade e o manuseio adequado (confidencialidade) dos seguintes dados serão monitorados: dados demográficos e morfométricos, sinais vitais, valores do índice bispectral (BIS), taxa de fluxo da bomba de infusão e registro da ocorrência e gravidade dos efeitos colaterais dos medicamentos. O monitoramento ocorrerá após cada paciente do estudo ser inscrito. Caso ocorram eventos adversos inesperados. Todo esforço será feito para identificar a fonte causadora do evento. A identificação da fonte pode exigir a interrupção temporária do estudo, bem como ajustes de protocolo (por exemplo, redução das doses dos medicamentos). Eventos adversos graves serão relatados por Benjamin Wallisch, MD dentro de 2 dias úteis. Eventos adversos graves serão levados ao conhecimento do IRB dentro de 24 horas.

Desvios ao protocolo do estudo ou eventos adversos serão tratados pelo protocolo IRB. Será mantido um registro de eventos adversos e desvio de protocolo na unidade flash criptografada e backup na unidade de rede criptografada. O relato de eventos será conforme indicado acima.

Um relatório de progresso anual será submetido ao IRB para revisão.