Hodnocení TIVA propofolu, sufentanilu a ketaminu s uzavřenou smyčkou podle BIS Monitor

Nedávné úsilí se zaměřilo na vývoj nových softwarových systémů, které jsou schopny přímo titrovat anestezii na základě aktivity mozku (EEG) jako mechanismu zpětné vazby. Mozková aktivita se používá k měření účinku anestetických léků (anestetická "hloubka"), která se může lišit od člověka k člověku, přestože je mu podáváno stejné množství léků. Nové systémy mají potenciál výrazně zlepšit kontrolu anestezie pomocí metod, které jsou schopny se přizpůsobit neustálému vstupu mozkové aktivity. Účelem této studie je porovnat intravenózní anestetikum s uzavřenou smyčkou (TIVA) využívající BIS (bispektrální index) jako zpětnovazební smyčku a regulátor založený na zesílení učení titrovat dávku a TIVA, která je ručně řízena nebo standardní těkavé anestetikum titrované u anesteziologa.

Propofol je nejčastěji aplikovaným hypnoticko-anestetikem IV během anestezie. Při řízeném podávání propofolu „otevřenou smyčkou“ během anestezie jsou pokyny pro počáteční dávkování založeny na typickém subjektu, aniž by se brala v úvahu velká interindividuální variabilita. Pro zvládnutí této variability většina lékařů začne podáváním standardní dávky, sleduje terapeutický účinek a přizpůsobí dávkovací režim. Ačkoli je podávání léků „otevřenou smyčkou“ klinicky „standardní péče“, účinnost tohoto rozhodovacího procesu velmi závisí na odbornosti lékaře, je velmi časově náročná a může vést k suboptimální terapii.

Studie bude využívat pacienta s akutní cholecystitidou, u kterého je plánována laparoskopická cholecystektomie a kritéria pro zařazení/vyloučení jsou popsána v příslušných částech. Potenciální subjekty budou identifikovány před operací na základě splnění kritérií pro zařazení/vyloučení. Subjekt bude osloven na lůžkovém oddělení nebo v předoperačním záchytném prostoru, soukromém prostoru, kde lze zatáhnout závěsy pro zachování soukromí. Toto je místo, kde jsou pacienti rutinně vyšetřováni a schvalováni před operací. Subjekt bude informován, že účast nebo neúčast ve studii žádným způsobem neovlivňuje jeho léčbu. Subjekt bude informován, že pokud dá souhlas s účastí ve studii, může svůj souhlas odvolat kdykoli před provedením studie. Toto odvolání souhlasu může být zkoušejícímu uděleno ústní nebo písemnou formou.

Zkoušející vysvětlí studii potenciálnímu subjektu slovně, poskytne mu všechny relevantní informace (účel, postupy, rizika, přínosy, alternativy k účasti atd.) a umožní potenciálnímu subjektu dostatek příležitostí klást otázky. Po tomto slovním vysvětlení bude potenciálnímu subjektu poskytnut písemný souhlas a bude mu poskytnuta alespoň jedna hodina na zvážení, zda se výzkumu zúčastní či nikoli. Poté, co potenciálnímu subjektu poskytnete čas na přečtení formuláře souhlasu, se zkoušející uvedený ve formuláři souhlasu setká s potenciálním subjektem a odpoví na případné další otázky, které může mít.

Subjekt bude předem randomizován do studijního ramene (permutovaná bloková randomizace pomocí počítačově generovaných čísel) a nebude informován, které studijní rameno. Tři studijní ramena jsou RL-TIVA (experimentální), manuální TIVA a INH-Sevo.

Premedikace a indukce: Premedikace až 0,05 mg/kg IV midazolamu

Před příchodem na operační sál bude všem pacientům zavedena periferní intravenózní linka do velké žíly na předloktí a podána infuze 500 ml fyziologického roztoku. To je nutné pro podávání léků a tekutin během anestezie a běžně se provádí u všech pacientů. Po příjezdu na operační sál budou u všech pacientů změřeny vitální funkce (srdeční tep, neinvazivní krevní tlak, saturace krve kyslíkem a end-tidal CO2) (standardní péče během anestezie). Skupina RL-TIVA bude mít také netraumatickou, komerčně dostupnou jednostrannou BIS elektrodu aplikovanou na čelo pacienta. Tento snímač EEG bude připojen k monitoru BIS (Covidien, Mansfield, MA, USA) pro výpočet BIS.

Všichni pacienti podstoupí standardní IV indukci pomocí:

1 mg/kg 1% lidokain maximálně do 100 mg 100 mcg fentanyl 2 mg/kg propofol maximálně do 200 mg 0,6 mg/kg rokuronium

Pacienti budou náhodně rozděleni do standardní anestezie na bázi těkavých látek nebo do intravenózní anestezie řízené BIS. Protokol pro každé z ramen studie je následující:

-RL-TIVA: Podávání propofolu, ketaminu a sufentanilu (PKS) se bude provádět pomocí trojcestného uzavíracího kohoutu připojeného přímo k IV katétru, aby se minimalizoval objem mrtvého prostoru. Roztok PKS bude obsahovat celkem 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamin 1 mg/ml (bude vynechán v dalších přípravcích po prvních 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Lék bude podáván pomocí injekční pumpy Harvard 33 (Syrační pumpa Harvard 33 byla použita při studiích na lidech v předchozí studii na Stanfordu, která čeká na zveřejnění). Tato pumpa bude připojena přes rozhraní RS 232 ke studijnímu počítači, na kterém je spuštěn řídicí software RL (reinforcement learning). Tato softwarová platforma v reálném čase shromažďuje vitální funkce a hodnoty BIS a řídí cílové řízené infuzní pumpy a ovladače s uzavřenou smyčkou.

Základní životní funkce včetně BIS budou zaznamenávány po dobu 2 minut. Během indukce do 5 minut po intubaci bude NIBP měřen každou minutu. Poté bude NIBP měřen alespoň každé 3 minuty až do konce případu. Začátek základních opatření bude považován za okamžik „START CASE“.

IV podávání anestetika začne používat systém s uzavřenou smyčkou nastavením cíle BIS na 45.

V případě potřeby dojde k optimalizaci polohy pacientů, dezinfekci a zakrytí. Až budete připraveni, začne operace.

Během chirurgického zákroku bude anestezie udržována propofol-ketamin-sufentanilem prostřednictvím uzavřené smyčky při cíli BIS 45.

• Manuální TIVA: Ručně titrovaná IV anestetika se běžně provádějí na operačním sále jako alternativa k inhalačním anestetikům. Podávání propofolu, ketaminu a sufentanilu (PKS) se bude provádět pomocí třícestného uzavíracího kohoutu připojeného přímo k IV katétru, aby se minimalizoval objem mrtvého prostoru. Roztok PKS bude obsahovat celkem 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamin 1 mg/ml (bude vynechán v dalších přípravcích po prvních 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Lék bude podáván pomocí infuzní pumpy Alaris titrované anesteziologem na základě krevního tlaku a srdeční frekvence, jak se tradičně provádí a je standardní péčí s intravenózními anestetiky.
• INH-Sevo: Poté, co je pacient intubován, bude anesteziolog zahájen a titrován Sevofluranem na hodnotu mezi 0,8 a 1,5 MAC. Na konci operace, jak je definováno umístěním chirurgického obvazu, bude těkavá anestetika přerušena.

Protokol probuzení bude stejný pro všechna tři ramena. Normocapnie bude během zotavování udržována mechanickou ventilací, dokud nebude obnoveno spontánní dýchání. Během zotavování není povoleno žádné snížení minutové ventilace. Zaznamená se okamžik návratu spontánního dýchání. Jakmile se spontánní dýchání vrátí, budou pacienti požádáni o své jméno, aby otevřeli ústa. Pozitivní odpověď bude zaznamenána a trachea bude extubována. Poté budou pacienti převezeni na PACU. Budou vyhodnoceny parametry uvedené v příslušné sekci.

Sběr dat: Údaje o subjektu budou uchovávány na 3 konkrétních místech. Tištěná kopie bude uložena ve složce, která bude obsahovat kritéria způsobilosti, formulář souhlasu a zdrojový dokument. To bude uloženo v uzamčené kartotéce s omezeným přístupem k PI a spoluřešitelům. Elektronická data budou uložena na šifrovaném flash disku uloženém v uzamčené kartotéce a budou zálohována v zabezpečené šifrované síťové složce, ke které budou mít oprávnění k přístupu pouze PI a spoluřešitelé.

Statistická analýza: Byla provedena analýza síly dříve hlášených dat ze Stanfordské studie s lidskými dobrovolníky, aby bylo možné odhadnout vhodné velikosti vzorků. Pro odhad podmínek "nejhoršího případu" byl vybrán měřený parametr demonstrující největší variaci, MDPE. Za předpokladu srovnání s dvouvýběrovým, dvoustranným t-testem a p-hodnotou 0,05, jednoskupinová velikost vzorku 25 poskytla hodnoty statistické síly ~1,0. Vzhledem k této velikosti můžeme detekovat 10% rozdíl v MDPE při standardních odchylkách až 7 a stále udržovat hodnoty výkonu > 0,85; tak jsme vybrali n = 25 pro každou ze tří studijních skupin, čímž jsme získali celkovou velikost vzorku 75. Uznáváme, že tato velikost vzorku se může ukázat jako přehnaná; nicméně je známo, že intraoperační studie je náročná. Například by se nemělo očekávat, že všechny měřené proměnné budou vykazovat normální rozdělení (kritický předpoklad ve výše uvedené analýze výkonu) a předpokládáme omezený výskyt matoucích vlivů, jako jsou odchylky protokolu a přerušení sběru dat. Vzhledem k rozmarům intraoperační studie se zvolená velikost vzorku 75 pacientů zdá rozumná.

Popisné statistiky Kategorické údaje:, pohlaví, věk, hmotnost, výška, doby indukce, časy do přesné kontroly (doba k dosažení cíle, překročení v BIS), % času pro přesnou kontrolu a hemodynamickou stabilitu, doby zotavení, nauzea, zvracení, sedace skóre, skóre bolesti a koncentrace léku. Údaje o výkonu regulace v uzavřené smyčce (viz níže).

K porovnání číselných dat a výkonnostních parametrů budou použity spojité proměnné: BIS, srdeční frekvence, krevní tlak, saturace, EtCO2 Univariační analýza, Studentův t-test nebo Mann-Whitney U-test.

Chí-kvadrát bude použit k analýze kvalitativních dat. RMANOVA bude použita k analýze průběžných dat.

Bezpečnost: Po celou dobu trvání anestetika bude přítomen anesteziolog nebo rezident, jako je standardní péče. Pokud kdykoli dojde k selhání hardwaru nebo softwaru, lze infuzi odpojit a rychle zavést konvenční těkavé anestetikum. LIMITY UZAVŘENÉ SMYČKY (bezpečnost) : V řídicím softwaru uzavřené smyčky byly nainstalovány bezpečnostní limity.

Postup analýzy a interpretace bezpečnostních údajů: Monitorujícím subjektem bude MUDr. Benjamin Wallisch. Bude dohlížet na bezpečnost účastníka výzkumu, bude sledovat neočekávané problémy zahrnující rizika pro účastníky nebo jiné osoby a zajistí, aby byly takové události hlášeny IRB. Bude monitorována integrita a vhodné zacházení (důvěrnost) následujících údajů: demografické a morfometrické údaje, vitální funkce, hodnoty bispektrálního (BIS) indexu, rychlost průtoku infuzní pumpou a záznam výskytu a závažnosti vedlejších účinků léčiva. Monitorování bude probíhat po zařazení každého pacienta do studie. Pokud by došlo k neočekávaným nežádoucím událostem. Bude vynaloženo veškeré úsilí k identifikaci zdroje, který událost způsobil. Identifikace zdroje může vyžadovat dočasné zastavení studie a také úpravy protokolu (např. snížení dávek léků). Závažné nežádoucí příhody ohlásí MD Benjamin Wallisch do 2 pracovních dnů. Na závažné nežádoucí příhody bude IRB upozorněno do 24 hodin.

Odchylky od protokolu studie nebo nežádoucí příhody budou řešeny protokolem IRB. Protokol o nežádoucích událostech a odchylkách protokolu bude uchováván na šifrovaném flash disku a zálohován na šifrovaném síťovém disku. Hlášení událostí bude probíhat tak, jak je uvedeno výše.

Výroční zpráva o pokroku bude předložena IRB k posouzení.