Evaluación de ciclo cerrado TIVA propofol, sufentanilo y ketamina guiada por BIS Monitor

Los esfuerzos recientes se han centrado en el desarrollo de nuevos sistemas de software que pueden valorar directamente la anestesia en función de la actividad del cerebro (EEG) como mecanismo de retroalimentación. La actividad cerebral se utiliza para medir el efecto de los medicamentos anestésicos ("profundidad" anestésica), que puede variar de una persona a otra a pesar de recibir la misma cantidad de medicamento. Existe la posibilidad de que los nuevos sistemas mejoren considerablemente el control anestésico mediante el uso de métodos que puedan adaptarse a la entrada constante de actividad cerebral. El propósito de este estudio es comparar un anestésico intravenoso de circuito cerrado (TIVA) que utiliza BIS (índice biespectral) como un circuito de retroalimentación y un controlador basado en el aprendizaje por refuerzo para titular la dosis y el TIVA que se controla manualmente o un agente anestésico volátil estándar titulado por el anestesiólogo.

El propofol es el fármaco intravenoso hipnótico-anestésico que se aplica con mayor frecuencia durante la anestesia. En la administración controlada de propofol en "bucle abierto" durante la anestesia, las pautas de dosificación inicial se basan en el sujeto típico, sin tener en cuenta la gran variabilidad interindividual. Para manejar esta variabilidad, la mayoría de los médicos comenzarán dando una dosis estándar, observarán el efecto terapéutico y adaptarán el régimen de dosis. Aunque la administración de fármacos de "bucle abierto" es clínicamente "estándar de atención", la eficiencia de este proceso de decisión depende en gran medida de la experiencia del médico, requiere mucho tiempo y puede resultar en una terapia subóptima.

El estudio utilizará pacientes con colecistitis aguda programados para cirugía de colecistectomía laparoscópica y los criterios de inclusión/exclusión se describen en las secciones correspondientes. Los sujetos potenciales se identificarán antes de su cirugía en función del cumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión. Se abordará al sujeto en la unidad de hospitalización o en el área de espera preoperatoria, un área privada donde se pueden correr las cortinas para mantener la privacidad. Este es un lugar donde los pacientes son examinados y autorizados de forma rutinaria antes de la cirugía. Se informará al sujeto que la participación o no participación en el estudio no influye en modo alguno en su tratamiento. Se informará al sujeto que si da su consentimiento para participar en el estudio, puede retirarlo en cualquier momento antes de la realización del estudio. Este retiro del consentimiento se le puede dar al investigador en forma oral o escrita.

El investigador explicará verbalmente el estudio al sujeto potencial, proporcionando toda la información pertinente (propósito, procedimientos, riesgos, beneficios, alternativas a la participación, etc.) y permitirá que el sujeto potencial tenga amplia oportunidad para hacer preguntas. Después de esta explicación verbal, el sujeto potencial recibirá un formulario de consentimiento por escrito y se le dará al menos una hora para considerar si participará o no en la investigación. Después de permitir que el sujeto potencial lea el formulario de consentimiento, un investigador que figura en el formulario de consentimiento se reunirá con el sujeto potencial y responderá cualquier pregunta adicional que pueda tener.

El sujeto habrá sido prealeatorizado a un brazo de estudio (aleatorización de bloques permutados a través de números generados por computadora) y no se le informará qué brazo de estudio. Los tres brazos del estudio son RL-TIVA (experimental), TIVA manual e INH-Sevo.

Premedicación e inducción: Premedicación con hasta 0,05 mg/kg de midazolam IV

Antes de la llegada al quirófano, se insertará una vía intravenosa periférica en una vena grande del antebrazo en todos los pacientes y se infundirán 500 ml de solución salina. Esto es necesario para administrar fármacos y líquidos durante la anestesia y se realiza de forma rutinaria en todos los pacientes. Al llegar al quirófano, se medirán los signos vitales (frecuencia cardíaca, presión arterial no invasiva, saturación de oxígeno en sangre y CO2 al final de la espiración) en todos los pacientes (estándar de atención durante la anestesia). El grupo RL-TIVA también tendrá un electrodo BIS unilateral no traumático disponible comercialmente aplicado en la frente del paciente. Este sensor de EEG se conectará al monitor BIS (Covidien, Mansfield, MA, EE. UU.) para calcular el BIS.

Todos los pacientes se someterán a una inducción IV estándar usando:

1 mg/kg de lidocaína al 1 % hasta un máximo de 100 mg 100 mcg de fentanilo 2 mg/kg de propofol hasta un máximo de 200 mg 0,6 mg/kg de rocuronio

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a la administración de anestesia intravenosa guiada por BIS o anestesia volátil estándar. El protocolo para cada uno de los brazos del estudio es el siguiente:

-RL-TIVA: la administración de propofol, ketamina y sufentanilo (PKS) se realizará a través de una llave de paso de tres vías conectada directamente al catéter intravenoso para minimizar el volumen del espacio muerto. La solución PKS contendrá un total de 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamina 1 mg/ml (se omitirá en preparaciones posteriores después de los primeros 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. El fármaco se administrará mediante una bomba de jeringa Harvard 33 (la bomba de jeringa Harvard 33 se ha utilizado en ensayos en humanos en un estudio anterior en Stanford que está pendiente de publicación). Esta bomba se conectará a través de una interfaz RS 232 a la computadora del estudio que ejecuta el software de control RL (aprendizaje de refuerzo). Esta plataforma de software recopila signos vitales y valores BIS en tiempo real y dirige las bombas de infusión controladas por objetivos y los controladores de circuito cerrado.

Los signos vitales de referencia, incluido el BIS, se registrarán durante 2 minutos. Durante la inducción hasta 5 minutos después de la intubación, se medirá la PANI cada minuto. A partir de entonces, se medirá NIBP al menos cada 3 minutos hasta el final del caso. El inicio de las medidas de línea de base se considerará como el momento "CASO DE INICIO".

La administración de anestésicos intravenosos comenzará utilizando el sistema de circuito cerrado estableciendo el objetivo de BIS en 45.

Cuando sea necesario, se optimizará el posicionamiento, la desinfección y el vendaje de los pacientes. Cuando esté listo, comenzará la cirugía.

Durante la cirugía, la anestesia se mantendrá con propofol-ketamina-sufentanilo en circuito cerrado a un BIS objetivo de 45.

• TIVA manual: los anestésicos IV titulados manualmente se realizan de forma rutinaria en el quirófano como alternativa a los anestésicos inhalatorios. La administración de propofol, ketamina y sufentanilo (PKS) se realizará a través de una llave de paso de tres vías conectada directamente al catéter intravenoso para minimizar el volumen del espacio muerto. La solución PKS contendrá un total de 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamina 1 mg/ml (se omitirá en preparaciones posteriores después de los primeros 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. El fármaco se administrará mediante una bomba de infusión Alaris titulada por el anestesiólogo en función de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, como se hace tradicionalmente y es el estándar de atención con anestésicos intravenosos.
• INH-Sevo: Después de intubar al paciente, el anestesiólogo iniciará el tratamiento con sevoflurano y lo titulará entre 0,8 y 1,5 CAM. Al final de la cirugía, según lo definido por la colocación del vendaje quirúrgico, se suspenderá el anestésico volátil.

El protocolo de despertar será el mismo para los tres brazos. La normocapnia se mantendrá durante la recuperación mediante ventilación mecánica hasta que se reanude la respiración espontánea. No se permite ninguna disminución en la ventilación por minuto durante la recuperación. Se registrará el momento de retorno de la respiración espontánea. Una vez que se recupere la respiración espontánea, se pedirá a los pacientes por su nombre que abran la boca. Se registrará una respuesta positiva y se extubará la tráquea. A partir de entonces, los pacientes serán trasladados a la PACU. Se evaluarán los parámetros enumerados en la sección correspondiente.

Recopilación de datos: los datos del sujeto se mantendrán en 3 ubicaciones específicas. Se mantendrá una copia impresa en una carpeta que contendrá los criterios de elegibilidad, el formulario de consentimiento y el documento original. Esto se almacenará en un archivador cerrado con acceso limitado al PI y los co-investigadores. Los datos electrónicos se almacenarán en una unidad flash cifrada que se guardará en el archivador cerrado y se realizará una copia de seguridad en una carpeta de red segura y cifrada a la que solo el IP y los co-investigadores tendrán autorización para acceder.

Análisis estadístico: se realizó un análisis de potencia de los datos del estudio de voluntarios humanos de Stanford informados anteriormente para estimar los tamaños de muestra apropiados. Para estimar las condiciones del "peor caso", se seleccionó el parámetro medido que mostraba la mayor variación, MDPE. Suponiendo una comparación con una prueba t de dos muestras y dos colas y un valor p de 0,05, un tamaño de muestra de un solo grupo de 25 produjo valores de potencia estadística de ~1,0. Dado este tamaño, podemos detectar una diferencia del 10 % en MDPE con desviaciones estándar de hasta 7 y aún así mantener valores de potencia > 0,85; por lo tanto, seleccionamos n=25 para cada uno de los tres grupos de estudio, lo que arroja un tamaño de muestra total de 75. Reconocemos que este tamaño de muestra podría resultar demasiado potente; sin embargo, se sabe que el estudio intraoperatorio es un desafío. Por ejemplo, no se debe esperar que todas las variables medidas demuestren distribuciones normales (una suposición crítica en el análisis de potencia anterior), y anticipamos una ocurrencia limitada de influencias de confusión, como desviaciones de protocolo e interrupciones en la recopilación de datos. Dados los caprichos del estudio intraoperatorio, el tamaño de muestra elegido de 75 pacientes parece razonable.

Estadísticas descriptivas Datos categóricos:, sexo, edad, peso, altura, tiempos de inducción, tiempos para control preciso (tiempo para alcanzar objetivo, sobreimpulso en BIS), % de tiempo para control preciso y estabilidad hemodinámica, tiempos de recuperación, náuseas, vómitos, sedación puntaje, puntaje de dolor y concentraciones de drogas. Datos de rendimiento del control de circuito cerrado (ver más abajo).

Se utilizarán variables continuas: BIS, frecuencia cardíaca, presión arterial, saturación, análisis univariado de EtCO2, prueba t de Student o prueba U de Mann-Whitney para comparar datos numéricos y parámetros de rendimiento.

Chi-cuadrado se utilizará para analizar datos cualitativos. RMANOVA se utilizará para analizar los datos continuos.

Seguridad: un anestesiólogo o residente estará presente durante toda la duración de la anestesia, como es el estándar de atención. Si en algún momento hay una falla de hardware o software, la infusión se puede desconectar y se puede instituir rápidamente un anestésico volátil convencional. LÍMITES DEL LAZO CERRADO (seguridad): En el software de control de lazo cerrado, se han instalado límites de seguridad.

Procedimiento de Análisis e Interpretación de los Datos de Seguridad: El ente de seguimiento será el Dr. Benjamin Wallisch. Supervisará la seguridad del participante de la investigación, controlará los problemas imprevistos que impliquen riesgos para los participantes u otros, y se asegurará de que tales eventos se informen al IRB. Se controlará la integridad y el manejo apropiado (confidencialidad) de los siguientes datos: datos demográficos y morfométricos, signos vitales, valores del índice biespectral (BIS), tasa de flujo de la bomba de infusión y registro de la ocurrencia y gravedad de los efectos secundarios de los medicamentos. El control se realizará después de que se inscriba a cada paciente del estudio. En caso de que ocurran eventos adversos inesperados. Se hará todo lo posible para identificar la fuente que causa el evento. La identificación de la fuente puede exigir la interrupción temporal del estudio, así como los ajustes del protocolo (p. reducción de dosis de fármacos). Los eventos adversos graves serán informados por Benjamin Wallisch, MD dentro de los 2 días hábiles. Los eventos adversos graves se informarán al IRB dentro de las 24 horas.

Las desviaciones del protocolo del estudio o los eventos adversos serán abordados por el protocolo del IRB. Se mantendrá un registro de eventos adversos y desviación de protocolo en la unidad flash cifrada y se realizará una copia de seguridad en la unidad de red cifrada. El reporte de eventos será como se indicó anteriormente.

Se enviará un informe de progreso anual al IRB para su revisión.