BIS モニターによる閉ループ TIVA プロポフォール、スフェンタニル、ケタミンの評価

最近の取り組みは、直接フィードバック メカニズムとして脳 (EEG) の活動に基づいて麻酔を滴定することができる新しいソフトウェア システムの開発に焦点を当てています。 脳活動は、麻酔薬の効果 (麻酔の「深さ」) を測定するために使用されます。これは、同じ量の薬を与えられても、人によって異なる場合があります。 脳活動の絶え間ない入力に適応できる方法を使用することにより、新しいシステムが麻酔制御を大幅に改善する可能性があります。 この研究の目的は、BIS (Bispectral Index) をフィードバック ループとして使用する閉ループ静脈麻酔薬 (TIVA) と、用量を滴定するための強化学習に基づくコントローラー、および手動で制御される TIVA または滴定される標準的な揮発性麻酔薬を比較することです。麻酔科医による。

プロポフォールは、麻酔中に最も頻繁に適用される催眠麻酔 IV 薬です。 麻酔中の「開ループ」制御プロポフォール投与では、初期投与ガイドラインは典型的な被験者に基づいており、大きな個人差は考慮されていません。 この変動性を管理するために、ほとんどの臨床医は標準用量の投与から始め、治療効果を観察し、投与計画を適応させます。 「オープンループ」薬物投与は臨床的には「標準治療」ですが、この決定プロセスの効率は臨床医の専門知識に大きく依存し、非常に時間がかかり、最適ではない治療になる可能性があります。

研究は、腹腔鏡下胆嚢摘出手術が予定されている急性胆嚢炎の患者を使用し、包含/除外基準は適切なセクションに記載されています。 潜在的な被験者は、包含/除外基準を満たすことに基づいて、手術前に特定されます。 被験者は、プライバシーを維持するためにカーテンを引くことができるプライベートエリアである入院病棟または手術前の保持エリアでアプローチされます。 これは、患者が手術前に定期的に検査され、同意される場所です. 被験者は、研究への参加または参加の欠如が治療に影響を与えないことを知らされます。 被験者は、研究への参加に同意した場合、研究実施前であればいつでも同意を撤回できることを知らされる。 この同意の撤回は、口頭または書面で研究者に与えることができます。

治験責任医師は、潜在的な被験者に研究を口頭で説明し、すべての関連情報（目的、手順、リスク、利点、参加の代替手段など）を提供し、潜在的な被験者に質問する十分な機会を与えます. この口頭での説明に続いて、潜在的な被験者には書面による同意書が提供され、研究に参加するかどうかを検討するために少なくとも 1 時間与えられます。 潜在的な被験者が同意書を読む時間を与えた後、同意書に記載されている治験責任医師が潜在的な被験者と会い、彼女/彼が持つ可能性のある追加の質問に答えます.

被験者は、試験群に事前に無作為化されており（コンピューターで生成された数値による置換ブロック無作為化）、どの試験群かは通知されません。 3 つの研究アームは、RL-TIVA (実験的)、手動 TIVA、および INH-Sevo です。

前投薬と導入：最大0.05mg/kgのIVミダゾラムによる前投薬

手術室に到着する前に、末梢静脈ラインがすべての患者の前腕大静脈に挿入され、500 ml の生理食塩水が注入されます。 これは、麻酔中に薬や液体を投与するために必要であり、すべての患者で日常的に行われています。 手術室に到着すると、すべての患者のバイタル サイン (心拍数、非侵襲的血圧、血中酸素飽和度、呼気終末 CO2) が測定されます (麻酔中の標準治療)。 RL-TIVA グループには、非外傷性の市販の片側 BIS 電極も患者の額に装着されます。 この EEG センサーは、BIS を計算するために BIS (Covidien、マンスフィールド、マサチューセッツ州、米国) モニターに接続されます。

すべての患者は、以下を使用して標準的な IV 導入を受けます。

1mg/kg 1% リドカイン 最大 100mg 100mcg フェンタニル 2mg/kg プロポフォール 最大 200mg 0.6mg/kg ロクロニウム

患者は、標準的な揮発性ベースの麻酔または BIS ガイド下の静脈内麻酔投与に無作為に割り当てられます。 各研究群のプロトコルは次のとおりです。

-RL-TIVA: プロポフォール、ケタミン、およびスフェンタニル (PKS) の投与は、IV カテーテルに直接接続された 3 ウェイ ストップ コックを介して行われ、死腔の容積を最小限に抑えます。 PKS 溶液には合計 50ml が含まれます。 プロポフォール 10mg/ml、ケタミン 1mg/ml (最初の 50ml 以降の調製では省略されます)、スフェンタニル 0.25 mcg-ml。 薬物は、ハーバード 33 シリンジ ポンプを使用して投与されます (ハーバード 33 シリンジ ポンプは、出版待ちのスタンフォード大学での以前の研究で人体試験に使用されています)。 このポンプは、RS 232 インターフェイスを介して、RL (強化学習) 制御ソフトウェアを実行している研究用コンピューターに接続されます。 このソフトウェア プラットフォームは、リアルタイムのバイタル サインと BIS 値を収集し、ターゲット制御の輸液ポンプと閉ループ コントローラーを操作します。

BIS を含むベースラインのバイタル サインが 2 分間記録されます。 挿管後 5 分までの誘導中、NIBP は 1 分ごとに測定されます。 その後、症例が終了するまで少なくとも 3 分ごとに NIBP を測定します。 ベースライン測定の開始は、「START CASE」の瞬間と見なされます。

IV 麻酔管理は、BIS ターゲットを 45 に設定することにより、クローズド ループ システムを使用して開始されます。

必要に応じて、患者の配置、消毒、ドレープの最適化が行われます。 準備が整い次第、手術を開始します。

手術中、麻酔はプロポフォール-ケタミン-スフェンタニルによってクローズドループを介してBISターゲット45で維持されます。

• 手動 TIVA: 手動で滴定された IV 麻酔薬は、吸入麻酔薬の代わりに手術室で日常的に行われます。 プロポフォール、ケタミン、およびスフェンタニル (PKS) の投与は、IV カテーテルに直接接続された 3 ウェイ ストップ コックを介して行われ、死腔の容積を最小限に抑えます。 PKS 溶液には合計 50ml が含まれます。 プロポフォール 10mg/ml、ケタミン 1mg/ml (最初の 50ml 以降の調製では省略されます)、スフェンタニル 0.25 mcg-ml。 薬物は、伝統的に行われているように、血圧と心拍数に基づいて麻酔科医によって滴定された Alaris 注入ポンプを使用して投与され、静脈内麻酔薬による標準的なケアです。
• INH-Sevo: 患者が挿管された後、セボフルランが開始され、麻酔科医によって 0.8 ～ 1.5 MAC に滴定されます。 外科包帯の配置によって定義されるように、手術の終わりに、揮発性麻酔薬は中止されます。

ウェイクアップ プロトコルは、3 つのアームすべてで同じです。 自発呼吸が再開されるまで、機械換気による回復の間、ノルモカプニアが維持される。 回復中は分時換気量を下げることはできません。 自発呼吸の回復の瞬間が記録されます。 自発呼吸が回復したら、患者は名前で口を開けるように求められます。 陽性反応が記録され、気管が抜管されます。 その後、患者は PACU に移されます。 該当するセクションにリストされているパラメータが評価されます。

データ収集: 被験者のデータは 3 つの特定の場所に保管されます。 印刷されたハード コピーは、資格基準、同意書、およびソース ドキュメントを含むフォルダーに保持されます。 これは鍵のかかったファイル キャビネットに保管され、PI と共同研究者へのアクセスが制限されます。 電子データは、施錠されたファイル キャビネットに保管されている暗号化されたフラッシュ ドライブに保存され、PI と共同研究者のみがアクセスを許可される安全な暗号化されたネットワーク フォルダーにバックアップされます。

統計分析: 適切なサンプル サイズを推定するために、以前に報告されたスタンフォードのヒト ボランティア研究データの検出力分析が実行されました。 「最悪の場合」の条件を推定するために、最大の変動を示す測定パラメータ MDPE が選択されました。 2 サンプル、両側 t 検定、および p 値 0.05 との比較を仮定すると、単一グループのサンプル サイズ 25 で統計的検出力の値は ~1.0 になりました。 このサイズを考えると、最大 7 の標準偏差で MDPE の 10% の差を検出でき、依然として電力値 > 0.85 を維持できます。したがって、3 つの研究グループのそれぞれに n=25 を選択し、合計サンプル サイズは 75 になりました。 このサンプルサイズが過剰であることが判明する可能性があることを認識しています。ただし、術中研究は困難であることが知られています。 たとえば、測定されたすべての変数が正規分布を示すとは予想されません (上記の検出力分析における重要な仮定)。また、プロトコルの逸脱やデータ収集の中断など、交絡の影響が限定的に発生すると予想されます。 術中研究の気まぐれを考えると、選択された 75 人の患者のサンプルサイズは合理的と思われます。

記述統計 カテゴリデータ: 性別、年齢、体重、身長、導入時間、正確なコントロールまでの時間 (目標に到達するまでの時間、BIS でのオーバーシュート)、正確なコントロールと血行動態の安定に必要な時間の割合、回復時間、吐き気、嘔吐、鎮静スコア、疼痛スコア、および薬物濃度。 閉ループ制御のパフォーマンス データ (以下を参照)。

連続変数: BIS、心拍数、血圧、飽和度、EtCO2 単変量解析、スチューデントの t 検定またはマンホイットニーの U 検定を使用して、数値データとパフォーマンス パラメーターを比較します。

カイ二乗は定性的データの分析に使用されます。 RMANOVA は、連続データの分析に使用されます。

安全性: 麻酔科医またはレジデントは、標準的なケアと同様に、麻酔の全期間にわたって立ち会います。 ハードウェアまたはソフトウェアの障害が発生した場合はいつでも、注入を切断して、従来の揮発性麻酔薬を迅速に導入できます。 閉ループの制限 (安全) : 閉ループ制御ソフトウェアには、安全制限が組み込まれています。

安全性データの分析と解釈の手順: 監視機関は Benjamin Wallisch, MD です。 彼は研究参加者の安全を監督し、参加者や他の人への危険を伴う予期せぬ問題を監視し、そのような出来事が IRB に報告されることを保証します。 次のデータの完全性と適切な取り扱い (機密性) が監視されます: 人口統計データと形態計測データ、バイタル サイン、バイスペクトル (BIS) インデックス値、輸液ポンプの流量、および薬物副作用の発生と重症度の記録。 モニタリングは、すべての研究患者が登録された後に行われます。 予期しない有害事象が発生した場合。 イベントの原因を特定するためにあらゆる努力が払われます。 情報源の特定により、研究の一時的な停止とプロトコルの調整が必要になる場合があります (例: 薬の量を減らす）。 重篤な有害事象は、2 営業日以内に Benjamin Wallisch, MD によって報告されます。 重大な有害事象は、24 時間以内に IRB に通知されます。

研究プロトコルまたは有害事象への逸脱は、IRBプロトコルによって対処されます。 ログは暗号化されたフラッシュ ドライブに保存され、暗号化されたネットワーク ドライブにバックアップされます。 イベントのレポートは上記のとおりです。

年次進捗報告書は、レビューのために IRB に提出されます。