Evaluatie van Closed-loop TIVA Propofol, Sufentanil en Ketamine Geleid door BIS Monitor

Recente inspanningen hebben zich gericht op de ontwikkeling van nieuwe softwaresystemen die anesthesie direct kunnen titreren op basis van activiteit van de hersenen (EEG) als een feedbackmechanisme. Hersenactiviteit wordt gebruikt om het effect van anesthesiemedicatie (anesthetische "diepte") te meten, die van persoon tot persoon kan verschillen, ondanks dat dezelfde hoeveelheid medicatie wordt toegediend. Er is een potentieel voor nieuwe systemen om de anesthesiecontrole aanzienlijk te verbeteren door methoden te gebruiken die zich kunnen aanpassen aan de constante input van hersenactiviteit. Het doel van deze studie is om een ​​closed-loop intraveneus anestheticum (TIVA) te vergelijken met behulp van BIS (Bispectral Index) als een feedbacklus en een controller gebaseerd op versterking die leert om de dosis te titreren en TIVA die handmatig wordt gecontroleerd of een standaard vluchtig anestheticum getitreerd. door de anesthesist.

Propofol is het meest toegepaste hypnotische-anesthetische IV-medicijn tijdens anesthesie. Bij "open-loop" gecontroleerde toediening van propofol tijdens anesthesie zijn de richtlijnen voor de initiële dosering gebaseerd op het typische onderwerp, zonder rekening te houden met de grote interindividuele variabiliteit. Om deze variabiliteit te beheersen, zullen de meeste clinici beginnen met het geven van een standaarddosis, het therapeutisch effect observeren en het doseringsregime aanpassen. Hoewel "open-loop" medicijntoediening klinisch "standaardzorg" is, hangt de efficiëntie van dit beslissingsproces sterk af van de expertise van de clinicus, is het erg tijdrovend en kan het resulteren in een suboptimale therapie.

De studie zal gebruik maken van patiënten met acute cholecystitis die gepland zijn voor een laparoscopische cholecystectomie-operatie en de opname-/uitsluitingscriteria worden beschreven in de betreffende secties. Potentiële proefpersonen zullen voorafgaand aan hun operatie worden geïdentificeerd op basis van het voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria. Het onderwerp wordt benaderd in de intramurale afdeling of pre-operatieve wachtruimte, een privéruimte waar gordijnen kunnen worden gesloten om de privacy te behouden. Dit is een plaats waar patiënten routinematig worden onderzocht en goedgekeurd voorafgaand aan de operatie. De proefpersoon zal worden geïnformeerd dat deelname of een gebrek aan deelname aan het onderzoek op geen enkele manier van invloed is op hun behandeling. De proefpersoon zal worden geïnformeerd dat als hij toestemming geeft voor deelname aan het onderzoek, hij zijn toestemming op elk moment vóór de uitvoering van het onderzoek kan intrekken. Deze intrekking van de toestemming kan mondeling of schriftelijk aan de onderzoeker worden meegedeeld.

De onderzoeker zal het onderzoek mondeling aan de potentiële proefpersoon uitleggen, alle relevante informatie verstrekken (doel, procedures, risico's, voordelen, alternatieven voor deelname, enz.), en de potentiële proefpersoon voldoende gelegenheid geven om vragen te stellen. Na deze mondelinge toelichting krijgt de potentiële proefpersoon een schriftelijk toestemmingsformulier en krijgt hij minimaal een uur bedenktijd om al dan niet aan het onderzoek deel te nemen. Nadat de potentiële proefpersoon de tijd heeft gekregen om het toestemmingsformulier te lezen, zal een op het toestemmingsformulier vermelde onderzoeker de potentiële proefpersoon ontmoeten en eventuele aanvullende vragen beantwoorden.

De proefpersoon is vooraf gerandomiseerd naar een onderzoeksarm (gepermuteerde blokrandomisatie via computergegenereerde nummers) en zal niet worden geïnformeerd in welke onderzoeksarm. De drie onderzoeksarmen zijn RL-TIVA (experimenteel), Manuele TIVA en INH-Sevo.

Premedicatie en inductie: Premedicatie met maximaal 0,05 mg/kg IV midazolam

Voorafgaand aan aankomst in de operatiekamer wordt bij alle patiënten een perifere intraveneuze lijn ingebracht in een grote ader in de onderarm en wordt 500 ml zoutoplossing toegediend. Dit is vereist om medicijnen en vloeistoffen toe te dienen tijdens anesthesie en wordt routinematig bij alle patiënten gedaan. Bij aankomst in de operatiekamer worden bij alle patiënten de vitale functies (hartslag, niet-invasieve bloeddruk, zuurstofverzadiging van het bloed en end-tidal CO2) gemeten (zorgstandaard tijdens anesthesie). De RL-TIVA-groep zal ook een niet-traumatische, in de handel verkrijgbare unilaterale BIS-elektrode op het voorhoofd van de patiënt laten aanbrengen. Deze EEG-sensor wordt aangesloten op de BIS-monitor (Covidien, Mansfield, MA, VS) om de BIS te berekenen.

Alle patiënten ondergaan een standaard IV-inductie met behulp van:

1 mg/kg 1% lidocaïne tot maximaal 100 mg 100 mcg fentanyl 2 mg/kg propofol tot maximaal 200 mg 0,6 mg/kg rocuronium

Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan standaard vluchtige anesthesie of BIS-geleide intraveneuze anesthesietoediening. Het protocol voor elk van de studiearmen is als volgt:

-RL-TIVA: Toediening van propofol, ketamine en sufentanil (PKS) vindt plaats via een driewegstopkraan die rechtstreeks is aangesloten op de IV-katheter om het volume van de dode ruimte te minimaliseren. PKS-oplossing bevat in totaal 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamine 1 mg/ml (wordt weggelaten bij volgende bereidingen na de eerste 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Het medicijn zal worden toegediend met behulp van een Harvard 33-spuitpomp (de Harvard 33-spuitpomp is gebruikt in proeven bij mensen in een eerdere studie aan Stanford die in afwachting is van publicatie). Deze pomp wordt via een RS 232-interface aangesloten op de studiecomputer met RL-besturingssoftware (reinforcement learning). Dit softwareplatform verzamelt real-time vitale functies en BIS-waarden en stuurt de doelgestuurde infuuspompen en de closed-loop controllers aan.

Basislijn vitale functies, inclusief BIS, worden gedurende 2 minuten geregistreerd. Tijdens de inductie tot 5 minuten na intubatie wordt de NIBP elke minuut gemeten. Daarna wordt de NIBP minimaal elke 3 minuten gemeten tot het einde van de casus. De start van de nulmetingen wordt beschouwd als het moment "START CASE".

IV-anesthesietoediening zal het closed-loop-systeem gaan gebruiken door het BIS-doel in te stellen op 45.

Indien nodig volgt optimalisatie van de positionering, desinfectie en het afdekken van de patiënt. Als u klaar bent, zal de operatie beginnen.

Tijdens de operatie wordt de anesthesie gehandhaafd door propofol-ketamine-sufentanil via een gesloten circuit met een BIS-streefwaarde van 45.

• Handmatige TIVA: Handmatig getitreerde IV-anesthetica worden routinematig uitgevoerd in de operatiekamer als alternatief voor inhalatie-anesthetica. Toediening van propofol, ketamine en sufentanil (PKS) vindt plaats via een driewegstopkraan die rechtstreeks op de IV-katheter is aangesloten om het volume van de dode ruimte te minimaliseren. PKS-oplossing bevat in totaal 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamine 1 mg/ml (wordt weggelaten bij volgende bereidingen na de eerste 50 ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Het geneesmiddel wordt toegediend met behulp van een Alaris-infuuspomp die door de anesthesioloog wordt getitreerd op basis van bloeddruk en hartslag, zoals traditioneel wordt gedaan en de standaardbehandeling is bij intraveneuze anesthetica.
• INH-Sevo: Nadat de patiënt is geïntubeerd, wordt sevofluraan gestart en getitreerd tot tussen 0,8 en 1,5 MAC door de anesthesioloog. Aan het einde van de operatie, zoals gedefinieerd door plaatsing van chirurgisch verband, wordt de vluchtige verdoving stopgezet.

Het ontwaakprotocol is hetzelfde voor alle drie de armen. Normocapnie wordt tijdens het herstel in stand gehouden door mechanische beademing totdat de spontane ademhaling wordt hervat. Tijdens herstel is geen verlaging van de minuutventilatie toegestaan. Moment van terugkeer van spontane ademhaling wordt geregistreerd. Zodra de spontane ademhaling is hersteld, wordt patiënten bij hun naam gevraagd om hun mond te openen. Een positieve reactie wordt geregistreerd en de luchtpijp wordt geëxtubeerd. Daarna worden patiënten overgeplaatst naar de PACU. De parameters die in de betreffende sectie worden vermeld, worden geëvalueerd.

Gegevensverzameling: Onderwerpgegevens worden op 3 specifieke locaties bewaard. Een afdruk op papier wordt bewaard in een map met de geschiktheidscriteria, het toestemmingsformulier en het brondocument. Dit wordt opgeslagen in een afgesloten archiefkast met beperkte toegang voor de PI en mede-onderzoekers. De elektronische gegevens worden opgeslagen op een gecodeerde flashdrive die in de afgesloten archiefkast wordt bewaard en er wordt een back-up van gemaakt in een beveiligde gecodeerde netwerkmap waar alleen de PI en de mede-onderzoekers toegang toe hebben.

Statistische analyse: er werd een poweranalyse uitgevoerd van de eerder gerapporteerde Stanford-onderzoeksgegevens met menselijke vrijwilligers om de juiste steekproefomvang te schatten. Om de "worst-case"-omstandigheden te schatten, werd de gemeten parameter die de grootste variatie vertoonde, MDPE, geselecteerd. Uitgaande van een vergelijking met een twee-steekproef, tweezijdige t-toets en een p-waarde van 0,05, produceerde een steekproefomvang van een enkele groep van 25 statistische vermogenswaarden van ~1,0. Gezien deze grootte kunnen we een verschil van 10% in MDPE detecteren bij standaarddeviaties tot 7 en toch vermogenswaarden > 0,85 behouden; dus selecteerden we n = 25 voor elk van de drie studiegroepen, wat een totale steekproefomvang van 75 opleverde. We erkennen dat deze steekproefomvang mogelijk te groot is; het is echter bekend dat intraoperatieve studie een uitdaging is. Van alle gemeten variabelen mag bijvoorbeeld niet worden verwacht dat ze normale verdelingen vertonen (een kritieke aanname in de bovenstaande poweranalyse), en we verwachten dat verstorende invloeden, zoals protocolafwijkingen en onderbrekingen in de gegevensverzameling, in beperkte mate zullen voorkomen. Gezien de grillen van intraoperatief onderzoek lijkt de gekozen steekproefomvang van 75 patiënten redelijk.

Beschrijvende statistieken Categorische gegevens: geslacht, leeftijd, gewicht, lengte, inductietijden, tijden tot nauwkeurige controle (tijd om doel te bereiken, doorschieten in BIS), % tijd voor nauwkeurige controle en hemodynamische stabiliteit, hersteltijden, misselijkheid, braken, sedatie score, pijnscore en medicijnconcentraties. Gesloten regelkring prestatiegegevens (zie hieronder).

Continue variabelen: BIS, hartslag, bloeddruk, saturatie, EtCO2 Univariate analyse, Student's t-test of Mann-Whitney U-test zal worden gebruikt om numerieke gegevens en prestatieparameters te vergelijken.

Chi-kwadraat wordt gebruikt om kwalitatieve gegevens te analyseren. RMANOVA zal worden gebruikt om de continue gegevens te analyseren.

Veiligheid: Een anesthesioloog of bewoner zal aanwezig zijn gedurende de gehele duur van de anesthesie, zoals standaardzorg. Als er op enig moment een hardware- of softwarefout optreedt, kan de infusie worden verbroken en kan snel worden begonnen met conventionele vluchtige anesthesie. GRENZEN VAN DE CLOSED-LOOP (veiligheid) : In de closed-loop besturingssoftware zijn veiligheidslimieten geïnstalleerd.

Procedure voor analyse en interpretatie van de veiligheidsgegevens: De controlerende instantie is Benjamin Wallisch, MD. Hij zal toezicht houden op de veiligheid van de onderzoeksdeelnemer, toezicht houden op onverwachte problemen die risico's met zich meebrengen voor deelnemers of anderen, en ervoor zorgen dat dergelijke gebeurtenissen aan de IRB worden gemeld. Integriteit en juiste behandeling (vertrouwelijkheid) van de volgende gegevens zullen worden gecontroleerd: demografische en morfometrische gegevens, vitale functies, bispectrale (BIS) indexwaarden, infuuspompstroomsnelheid en registratie van het optreden en de ernst van bijwerkingen van geneesmiddelen. Monitoring vindt plaats nadat elke studiepatiënt is ingeschreven. Mochten zich onverwachte bijwerkingen voordoen. Alles zal in het werk worden gesteld om de oorzaak van de gebeurtenis te identificeren. Bronidentificatie kan de tijdelijke stopzetting van het onderzoek en protocolaanpassingen (bijv. vermindering van medicijndoses). Ernstige bijwerkingen worden binnen 2 werkdagen gemeld door Benjamin Wallisch, MD. Ernstige ongewenste voorvallen worden binnen 24 uur onder de aandacht van de IRB gebracht.

Afwijkingen van het onderzoeksprotocol of ongewenste voorvallen worden behandeld door het IRB-protocol. Er wordt een logboek bijgehouden van ongewenste gebeurtenissen en protocolafwijkingen op de gecodeerde flashdrive en er wordt een back-up van gemaakt op de gecodeerde netwerkschijf. De rapportage van gebeurtenissen zal zijn zoals hierboven vermeld.

Een jaarlijkse voortgangsrapportage wordt ter beoordeling voorgelegd aan de IRB.