BIS 모니터에 의한 폐쇄 루프 TIVA 프로포폴, 수펜타닐 및 케타민의 평가

최근의 노력은 피드백 메커니즘으로 뇌 활동(EEG)을 기반으로 마취를 직접 적정할 수 있는 새로운 소프트웨어 시스템의 개발에 중점을 두었습니다. 뇌 활동은 마취제의 효과(마취제 "깊이")를 측정하는 데 사용되며, 같은 양의 약물을 투여하더라도 사람마다 다를 수 있습니다. 뇌 활동의 지속적인 입력에 적응할 수 있는 방법을 사용하여 마취 제어를 상당히 개선할 수 있는 새로운 시스템의 잠재력이 있습니다. 본 연구의 목적은 BIS(Bispectral Index)를 피드백 루프로 사용하는 TIVA(closed-loop intravenous anesthetic)와 용량을 적정하는 강화 학습 기반 컨트롤러와 수동으로 제어되는 TIVA 또는 적정되는 표준 휘발성 마취제를 비교하는 것입니다. 마취과 의사에 의해.

프로포폴은 마취 중에 가장 자주 사용되는 최면-마취제 IV 약물입니다. 마취 중 "개방형" 제어 프로포폴 투여에서, 초기 투여 지침은 큰 개인 간 가변성을 고려하지 않고 일반적인 피험자를 기반으로 합니다. 이러한 가변성을 관리하기 위해 대부분의 임상의는 표준 용량을 투여하는 것으로 시작하여 치료 효과를 관찰하고 용량 요법을 조정할 것입니다. "개방 루프" 약물 투여는 임상적으로 "치료 표준"이지만, 이 결정 프로세스의 효율성은 임상의의 전문 지식에 크게 의존하고 시간이 많이 걸리며 최적이 아닌 치료로 이어질 수 있습니다.

이 연구는 복강경 담낭 절제술 수술이 예정된 급성 담낭염 환자를 사용하며 포함/제외 기준은 해당 섹션에 설명되어 있습니다. 잠재적 피험자는 포함/제외 기준 충족에 따라 수술 전에 식별됩니다. 피험자는 프라이버시를 유지하기 위해 커튼을 칠 수 있는 개인 공간인 입원 병동 또는 수술 전 대기실에서 접근하게 됩니다. 수술 전 환자의 일상적인 검진과 동의를 받는 곳입니다. 피험자는 연구 참여 또는 참여 부족이 치료에 어떤 식으로든 영향을 미치지 않는다는 정보를 받게 됩니다. 피험자는 연구 참여에 동의한 경우 연구 수행 전에 언제든지 동의를 철회할 수 있음을 알립니다. 이러한 동의 철회는 구두 또는 서면 형식으로 조사자에게 제공될 수 있습니다.

연구자는 잠재적 피험자에게 구두로 연구를 설명하고 모든 관련 정보(목적, 절차, 위험, 이점, 참여 대안 등)를 제공하고 잠재적 피험자가 질문할 수 있는 충분한 기회를 허용합니다. 이 구두 설명 후 잠재적인 피험자에게 서면 동의서를 제공하고 연구 참여 여부를 고려할 수 있는 최소 1시간의 시간을 줍니다. 잠재적 피험자가 동의서를 읽을 시간을 허용한 후, 동의서에 기재된 조사자는 잠재적 피험자를 만나 그녀가 가질 수 있는 추가 질문에 답할 것입니다.

피험자는 연구 부문(컴퓨터 생성 번호를 통한 순열 블록 무작위화)에 미리 무작위 배정될 것이며 어떤 연구 부문에 대한 정보를 받지 못할 것입니다. 3개의 연구 암은 RL-TIVA(실험), 수동 TIVA 및 INH-Sevo입니다.

사전 투약 및 유도: 최대 0.05mg/kg IV 미다졸람을 사용한 사전 투약

수술실에 도착하기 전에 모든 환자의 큰 팔뚝 정맥에 말초 정맥 주사 라인을 삽입하고 500ml의 식염수를 주입합니다. 이것은 마취 중에 약물과 수액을 투여하는 데 필요하며 모든 환자에게 일상적으로 수행됩니다. 수술실에 도착하면 모든 환자의 활력 징후(심박수, 비침습적 혈압, 혈중 산소 포화도 및 호기말 CO2)를 측정합니다(마취 중 치료 표준). RL-TIVA 그룹은 또한 환자의 이마에 적용되는 비외상성, 상업적으로 이용 가능한 일측성 BIS 전극을 갖게 됩니다. 이 EEG 센서는 BIS를 계산하기 위해 BIS(Covidien, Mansfield, MA, USA) 모니터에 연결됩니다.

모든 환자는 다음을 사용하여 표준 IV 유도를 받게 됩니다.

1mg/kg 1% 리도카인 최대 100mg 100mcg 펜타닐 2mg/kg 프로포폴 최대 200mg 0.6mg/kg 로쿠로늄

환자는 표준 휘발성 기반 마취 또는 BIS 안내 정맥 마취 투여에 무작위로 배정됩니다. 각 연구 부문의 프로토콜은 다음과 같습니다.

-RL-TIVA: 프로포폴, 케타민 및 수펜타닐(PKS) 투여는 사강 부피를 최소화하기 위해 IV 카테터에 직접 연결된 3방향 스톱 콕을 통해 수행됩니다. PKS 솔루션은 총 50ml를 포함합니다. 프로포폴 10mg/ml, 케타민 1mg/ml(처음 50ml 이후에는 생략), 수펜타닐 0.25mcg-ml. 약물은 Harvard 33 주사기 펌프를 사용하여 투여될 것입니다(Harvard 33 주사기 펌프는 출판 대기 중인 Stanford의 이전 연구에서 인간 실험에 사용되었습니다). 이 펌프는 RS 232 인터페이스를 통해 RL(강화 학습) 제어 소프트웨어를 실행하는 학습 컴퓨터에 연결됩니다. 이 소프트웨어 플랫폼은 실시간 바이탈 사인과 BIS 값을 수집하고 목표 제어 주입 펌프와 폐쇄 루프 컨트롤러를 조종합니다.

BIS를 포함한 기본 활력 징후는 2분 동안 기록됩니다. 삽관 후 5분까지 유도 동안 NIBP는 매 분마다 측정됩니다. 이후 케이스가 종료될 때까지 최소 3분마다 NIBP를 측정합니다. 기준 측정의 시작은 "START CASE" 순간으로 간주됩니다.

IV 마취 투여는 BIS 목표를 45로 설정하여 폐쇄 루프 시스템을 사용하여 시작합니다.

필요한 경우 환자의 위치, 소독 및 드레이핑을 최적화합니다. 준비가 되면 수술이 시작됩니다.

수술 중 마취는 BIS 목표 45에서 폐쇄 루프를 통해 프로포폴-케타민-수펜타닐에 의해 유지됩니다.

• 수동 TIVA: 수동 적정 IV 마취제는 흡입 마취제의 대안으로 수술실에서 일상적으로 수행됩니다. 프로포폴, 케타민 및 수펜타닐(PKS) 투여는 사강 부피를 최소화하기 위해 IV 카테터에 직접 연결된 3방향 스톱 콕을 통해 수행됩니다. PKS 솔루션은 총 50ml를 포함합니다. 프로포폴 10mg/ml, 케타민 1mg/ml(처음 50ml 이후에는 생략), 수펜타닐 0.25mcg-ml. 약물은 혈압과 심박수를 기준으로 마취 전문의가 적정한 Alaris 주입 펌프를 사용하여 투여되며 정맥 마취를 통한 치료 표준입니다.
• INH-Sevo: 환자가 삽관된 후 마취과 의사가 Sevoflurane을 시작하고 0.8에서 1.5 MAC 사이로 적정합니다. 수술 드레싱의 배치로 정의된 대로 수술이 끝나면 휘발성 마취제가 중단됩니다.

깨우기 프로토콜은 세 팔 모두에서 동일합니다. 자발 호흡이 재개될 때까지 기계적 환기에 의해 회복하는 동안 정상탄산혈증이 유지됩니다. 회복 중에는 Minute Ventilation의 감소가 허용되지 않습니다. 자발 호흡이 회복되는 순간이 기록됩니다. 자발 호흡이 회복되면 환자는 이름을 부르며 입을 벌리라는 요청을 받게 됩니다. 긍정적인 반응이 기록되고 기관이 발관됩니다. 그 후 환자는 PACU로 이송됩니다. 해당 섹션에 나열된 매개변수가 평가됩니다.

데이터 수집: 대상 데이터는 3개의 특정 위치에 보관됩니다. 인쇄물은 자격 기준, 동의서 및 원본 문서가 포함된 폴더에 보관됩니다. 이것은 PI 및 공동 조사자에 대한 액세스가 제한된 잠긴 파일 캐비닛에 저장됩니다. 전자 데이터는 잠긴 파일 캐비닛에 보관된 암호화된 플래시 드라이브에 저장되며 PI와 공동 조사자만 액세스할 수 있는 암호화된 보안 네트워크 폴더에 백업됩니다.

통계 분석: 적절한 샘플 크기를 추정하기 위해 이전에 보고된 Stanford 인간 지원자 연구 데이터의 검정력 분석을 수행했습니다. "최악의 경우" 조건을 추정하기 위해 가장 큰 변동을 나타내는 측정 매개변수인 MDPE를 선택했습니다. 2-표본, 양측 t-검정 및 p-값 0.05와의 비교를 가정하면 단일 그룹 표본 크기 25는 ~1.0의 통계 검정력 값을 생성했습니다. 이 크기가 주어지면 최대 7의 표준 편차에서 MDPE의 10% 차이를 감지할 수 있으며 여전히 검정력 값 > 0.85를 유지할 수 있습니다. 따라서 세 연구 그룹 각각에 대해 n=25를 선택하여 총 샘플 크기 75를 산출했습니다. 우리는 이 샘플 크기가 압도적일 수 있음을 인정합니다. 그러나 수술 중 연구는 어려운 것으로 알려져 있습니다. 예를 들어 측정된 모든 변수가 정규 분포(위의 전력 분석에서 중요한 가정)를 나타낼 것으로 예상해서는 안 되며 프로토콜 편차 및 데이터 수집 중단과 같은 혼란스러운 영향의 발생이 제한될 것으로 예상합니다. 수술 중 연구의 변화를 감안할 때 75명의 환자로 선택된 표본 크기가 합리적으로 보입니다.

기술 통계 범주 데이터: 성별, 연령, 체중, 키, 유도 시간, 정확한 제어까지의 시간(목표 도달 시간, BIS의 오버슈트), 정확한 제어 및 혈역학적 안정성을 위한 시간 %, 회복 시간, 메스꺼움, 구토, 진정 점수, 통증 점수 및 약물 농도. 폐쇄 루프 제어 성능 데이터(아래 참조).

연속 변수: BIS, 심박수, 혈압, 포화도, EtCO2 단변량 분석, Student's t-test 또는 Mann-Whitney U-test가 수치 데이터와 성능 매개변수를 비교하는 데 사용됩니다.

Chi-squared는 질적 데이터를 분석하는 데 사용됩니다. RMANOVA는 연속 데이터를 분석하는 데 사용됩니다.

안전: 마취과 전문의 또는 레지던트가 치료 표준에 따라 마취의 전체 기간 동안 참석합니다. 언제든지 하드웨어 또는 소프트웨어 오류가 발생하면 주입을 분리하고 기존의 휘발성 마취제를 신속하게 도입할 수 있습니다. 폐쇄 루프의 한계(안전) : 폐쇄 루프 제어 소프트웨어에는 안전 한계가 설치되어 있습니다.

안전 데이터의 분석 및 해석을 위한 절차: 모니터링 주체는 MD인 Benjamin Wallisch입니다. 그는 연구 참가자의 안전을 감독하고 참가자 또는 다른 사람에게 위험을 수반하는 예기치 않은 문제를 모니터링하며 그러한 사건이 IRB에 보고되도록 합니다. 다음 데이터의 무결성 및 적절한 취급(기밀성)이 모니터링됩니다: 인구 통계 및 형태 측정 데이터, 바이탈 사인, 이중 스펙트럼(BIS) 지수 값, 주입 펌프 유속, 약물 부작용의 발생 및 심각도 기록. 모니터링은 모든 연구 환자가 등록된 후에 발생합니다. 예상치 못한 부작용이 발생할 경우. 이벤트를 유발하는 소스를 식별하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다. 소스 식별은 연구의 일시적인 중단과 프로토콜 조정(예: 약물 복용량 감소). 심각한 부작용은 영업일 기준 2일 이내에 MD인 Benjamin Wallisch가 보고합니다. 심각한 부작용은 24시간 이내에 IRB의 주의를 끌 것입니다.

연구 프로토콜에 대한 편차 또는 부작용은 IRB 프로토콜에 의해 해결될 것입니다. 부작용 및 프로토콜 편차에 대한 로그는 암호화된 플래시 드라이브에 보관되고 암호화된 네트워크 드라이브에 백업됩니다. 이벤트 보고는 위와 같습니다.

연례 진행 보고서는 검토를 위해 IRB에 제출됩니다.