Bewertung von TIVA Propofol, Sufentanil und Ketamin im geschlossenen Regelkreis, geführt von BIS Monitor

Jüngste Bemühungen haben sich auf die Entwicklung neuer Softwaresysteme konzentriert, die in der Lage sind, die Anästhesie basierend auf der Aktivität des Gehirns (EEG) als Feedback-Mechanismus direkt zu titrieren. Anhand der Hirnaktivität wird die Wirkung von Narkosemitteln (Anästhesie-„Tiefe“) gemessen, die trotz gleicher Medikamentenmenge von Person zu Person unterschiedlich sein kann. Neue Systeme können die Anästhesiekontrolle erheblich verbessern, indem sie Methoden verwenden, die sich an den konstanten Input der Gehirnaktivität anpassen können. Der Zweck dieser Studie ist der Vergleich eines intravenösen Anästhetikums mit geschlossenem Regelkreis (TIVA) unter Verwendung von BIS (Bispectral Index) als Rückkopplungsschleife und einem Controller, der auf Reinforcement Learning basiert, um die Dosis und TIVA zu titrieren, das manuell gesteuert wird, oder ein flüchtiges Standardanästhetikum, das titriert wird vom Anästhesisten.

Propofol ist das am häufigsten angewendete Hypnotikum-Anästhetikum IV-Medikament während der Anästhesie. Bei der „offenen“ kontrollierten Propofol-Verabreichung während der Anästhesie basieren die anfänglichen Dosierungsrichtlinien auf dem typischen Probanden, ohne die große interindividuelle Variabilität zu berücksichtigen. Um diese Schwankungen zu bewältigen, beginnen die meisten Kliniker mit der Verabreichung einer Standarddosis, beobachten die therapeutische Wirkung und passen das Dosierungsschema an. Obwohl die „Open-Loop“-Arzneimittelverabreichung klinisch „Standard of Care“ ist, hängt die Effizienz dieses Entscheidungsprozesses stark von der Expertise des Klinikers ab, ist sehr zeitaufwändig und kann zu einer suboptimalen Therapie führen.

Die Studie wird Patienten mit akuter Cholezystitis verwenden, bei denen eine laparoskopische Cholezystektomie geplant ist, und die Einschluss-/Ausschlusskriterien sind in den entsprechenden Abschnitten beschrieben. Potenzielle Probanden werden vor ihrer Operation anhand der Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien identifiziert. Das Subjekt wird in der stationären Einheit oder im präoperativen Wartebereich angesprochen, einem privaten Bereich, in dem Vorhänge zugezogen werden können, um die Privatsphäre zu wahren. Dies ist ein Ort, an dem Patienten vor der Operation routinemäßig untersucht und eingewilligt werden. Der Proband wird darüber informiert, dass die Teilnahme oder Nichtteilnahme an der Studie seine Behandlung in keiner Weise beeinflusst. Der Proband wird darüber informiert, dass er seine Zustimmung zur Teilnahme an der Studie jederzeit vor der Durchführung der Studie widerrufen kann. Dieser Widerruf kann gegenüber dem Prüfer mündlich oder schriftlich erfolgen.

Der Prüfarzt wird dem potenziellen Probanden die Studie mündlich erläutern, alle relevanten Informationen bereitstellen (Zweck, Verfahren, Risiken, Vorteile, Alternativen zur Teilnahme usw.) und dem potenziellen Probanden ausreichend Gelegenheit geben, Fragen zu stellen. Nach dieser mündlichen Erklärung erhält der potenzielle Proband eine schriftliche Einverständniserklärung und erhält mindestens eine Stunde Zeit, um zu überlegen, ob er an der Studie teilnehmen möchte oder nicht. Nachdem dem potenziellen Probanden Zeit gegeben wurde, das Einwilligungsformular zu lesen, trifft sich ein auf dem Einwilligungsformular aufgeführter Ermittler mit dem potenziellen Probanden und beantwortet alle zusätzlichen Fragen, die sie/er möglicherweise hat.

Der Proband wurde vorab in einen Studienarm randomisiert (permutierte Block-Randomisierung über computergenerierte Nummern) und wird nicht darüber informiert, welcher Studienarm ist. Die drei Studienarme sind RL-TIVA (experimentell), manuelle TIVA und INH-Sevo.

Prämedikation und Einleitung: Prämedikation mit bis zu 0,05 mg/kg i.v. Midazolam

Vor der Ankunft im Operationssaal wird allen Patienten ein peripherer intravenöser Zugang in eine große Unterarmvene gelegt und 500 ml Kochsalzlösung infundiert. Dies ist erforderlich, um Medikamente und Flüssigkeiten während der Anästhesie zu verabreichen, und wird routinemäßig bei allen Patienten durchgeführt. Bei der Ankunft im Operationssaal werden bei allen Patienten die Vitalfunktionen (Herzfrequenz, nicht-invasiver Blutdruck, Blutsauerstoffsättigung und endtidales CO2) gemessen (Pflegestandard während der Anästhesie). Der RL-TIVA-Gruppe wird auch eine nicht-traumatische, im Handel erhältliche unilaterale BIS-Elektrode an der Stirn des Patienten angebracht. Dieser EEG-Sensor wird mit dem BIS-Monitor (Covidien, Mansfield, MA, USA) verbunden, um den BIS zu berechnen.

Alle Patienten werden einer standardmäßigen IV-Induktion unterzogen, bei der Folgendes verwendet wird:

1 mg/kg 1 % Lidocain bis maximal 100 mg 100 µg Fentanyl 2 mg/kg Propofol bis maximal 200 mg 0,6 mg/kg Rocuronium

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer auf flüchtigen Substanzen basierenden Standardanästhesie oder einer BIS-geführten intravenösen Anästhesieverabreichung zugeteilt. Das Protokoll für jeden der Studienarme lautet wie folgt:

-RL-TIVA: Die Verabreichung von Propofol, Ketamin und Sufentanil (PKS) erfolgt über einen Dreiwegehahn, der direkt mit dem IV-Katheter verbunden ist, um das Totraumvolumen zu minimieren. Die PKS-Lösung enthält insgesamt 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamin 1 mg/ml (wird in nachfolgenden Zubereitungen nach den ersten 50 ml weggelassen), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Das Medikament wird mit einer Harvard 33-Spritzenpumpe verabreicht (die Harvard 33-Spritzenpumpe wurde in Studien am Menschen in einer früheren Studie in Stanford verwendet, deren Veröffentlichung noch aussteht). Diese Pumpe wird über eine RS 232-Schnittstelle mit dem Studiencomputer verbunden, auf dem die RL-Steuerungssoftware (Reinforcement Learning) läuft. Diese Softwareplattform sammelt Echtzeit-Vitaldaten und BIS-Werte und steuert die zielgesteuerten Infusionspumpen und die Closed-Loop-Controller.

Die Grundlinien-Vitalzeichen, einschließlich BIS, werden 2 Minuten lang aufgezeichnet. Während der Induktion bis 5 Minuten nach der Intubation wird der NIBP jede Minute gemessen. Danach wird der NIBP mindestens alle 3 Minuten bis zum Ende des Falles gemessen. Der Beginn der Baseline-Maßnahmen wird als „START CASE“-Moment betrachtet.

Die IV-Anästhesieverabreichung beginnt mit der Verwendung des geschlossenen Regelkreissystems, indem das BIS-Ziel auf 45 eingestellt wird.

Bei Bedarf erfolgt eine Optimierung der Patientenlagerung, Desinfektion und Abdeckung. Wenn Sie fertig sind, beginnt die Operation.

Während der Operation wird die Anästhesie durch Propofol-Ketamin-Sufentanil über einen geschlossenen Regelkreis bei einem BIS-Zielwert von 45 aufrechterhalten.

• Manuelle TIVA: Manuell titrierte intravenöse Anästhetika werden routinemäßig im Operationssaal als Alternative zu Inhalationsanästhetika durchgeführt. Die Verabreichung von Propofol, Ketamin und Sufentanil (PKS) erfolgt über einen Dreiwegehahn, der direkt mit dem IV-Katheter verbunden ist, um das Totraumvolumen zu minimieren. Die PKS-Lösung enthält insgesamt 50 ml. Propofol 10 mg/ml, Ketamin 1 mg/ml (wird in nachfolgenden Zubereitungen nach den ersten 50 ml weggelassen), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Das Medikament wird mit einer Alaris-Infusionspumpe verabreicht, die vom Anästhesisten basierend auf Blutdruck und Herzfrequenz titriert wird, wie es traditionell üblich ist und bei intravenösen Anästhetika Standard ist.
• INH-Sevo: Nachdem der Patient intubiert ist, wird mit Sevofluran begonnen und vom Anästhesisten auf MAC zwischen 0,8 und 1,5 titriert. Am Ende der Operation, wie durch das Anlegen des chirurgischen Verbands definiert, wird das flüchtige Anästhetikum abgesetzt.

Das Aufwachprotokoll ist für alle drei Arme gleich. Normokapnie wird während der Genesung durch mechanische Beatmung aufrechterhalten, bis die Spontanatmung wieder aufgenommen wird. Während der Erholung ist keine Verringerung des Atemminutenvolumens zulässig. Der Moment der Rückkehr der Spontanatmung wird aufgezeichnet. Sobald die Spontanatmung zurückkehrt, werden die Patienten mit ihrem Namen aufgefordert, den Mund zu öffnen. Eine positive Reaktion wird aufgezeichnet und die Luftröhre wird extubiert. Danach werden die Patienten in die PACU verlegt. Ausgewertet werden die im entsprechenden Abschnitt aufgeführten Parameter.

Datenerhebung: Subjektdaten werden an 3 spezifischen Orten aufbewahrt. Ein Papierausdruck wird in einem Ordner aufbewahrt, der die Zulassungskriterien, die Einverständniserklärung und das Quelldokument enthält. Diese wird in einem verschlossenen Aktenschrank mit eingeschränktem Zugang für den PI und die Co-Ermittler aufbewahrt. Die elektronischen Daten werden auf einem verschlüsselten Flash-Laufwerk im verschlossenen Aktenschrank gespeichert und in einem sicheren verschlüsselten Netzwerkordner gesichert, auf den nur der PI und die Co-Ermittler Zugriff haben.

Statistische Analyse: Eine Power-Analyse der zuvor gemeldeten Daten aus der Studie mit freiwilligen Probanden aus Stanford wurde durchgeführt, um geeignete Stichprobengrößen abzuschätzen. Um die "Worst-Case"-Bedingungen abzuschätzen, wurde der gemessene Parameter, der die größte Variation zeigt, MDPE, ausgewählt. Unter der Annahme eines Vergleichs mit einem zweiseitigen t-Test bei zwei Stichproben und einem p-Wert von 0,05 ergab eine Stichprobengröße von 25 Personen für eine einzelne Gruppe statistische Trennschärfewerte von ~1,0. Angesichts dieser Größe können wir einen Unterschied von 10 % im MDPE bei Standardabweichungen von bis zu 7 feststellen und dennoch Leistungswerte > 0,85 beibehalten; Daher haben wir n = 25 für jede der drei Studiengruppen ausgewählt, was eine Gesamtstichprobengröße von 75 ergibt. Wir erkennen an, dass sich diese Stichprobengröße als übertrieben erweisen könnte; Es ist jedoch bekannt, dass intraoperative Studien eine Herausforderung darstellen. Beispielsweise sollte nicht erwartet werden, dass alle gemessenen Variablen Normalverteilungen aufweisen (eine kritische Annahme in der obigen Power-Analyse), und wir rechnen mit einem begrenzten Auftreten von Störeinflüssen wie Protokollabweichungen und Unterbrechungen bei der Datenerfassung. Angesichts der Unwägbarkeiten intraoperativer Studien erscheint die gewählte Stichprobengröße von 75 Patienten angemessen.

Deskriptive Statistik Kategorische Daten: Geschlecht, Alter, Gewicht, Größe, Induktionszeiten, Zeiten bis zur genauen Kontrolle (Zeit bis zum Erreichen des Ziels, Überschwingen im BIS), % der Zeit für genaue Kontrolle und hämodynamische Stabilität, Erholungszeiten, Übelkeit, Erbrechen, Sedierung Score, Schmerzscore und Medikamentenkonzentrationen. Leistungsdaten der Regelung (siehe unten).

Kontinuierliche Variablen: BIS, Herzfrequenz, Blutdruck, Sättigung, EtCO2 Univariate Analyse, Student's t-Test oder Mann-Whitney U-Test werden verwendet, um numerische Daten und Leistungsparameter zu vergleichen.

Chi-Quadrat wird verwendet, um qualitative Daten zu analysieren. RMANOVA wird verwendet, um die kontinuierlichen Daten zu analysieren.

Sicherheit: Ein Anästhesist oder Assistenzarzt wird während der gesamten Dauer der Anästhesie anwesend sein, wie es bei der Standardbehandlung üblich ist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt ein Hardware- oder Softwarefehler auftritt, kann die Infusion unterbrochen und ein herkömmliches volatiles Anästhetikum schnell eingeleitet werden. GRENZEN DES GESCHLOSSENEN REGELKREISES (Sicherheit): In der Regelungssoftware wurden Sicherheitsgrenzen installiert.

Verfahren zur Analyse und Interpretation der Sicherheitsdaten: Die überwachende Stelle ist Benjamin Wallisch, MD. Er überwacht die Sicherheit des Forschungsteilnehmers, überwacht unvorhergesehene Probleme, die Risiken für Teilnehmer oder andere beinhalten, und stellt sicher, dass solche Ereignisse dem IRB gemeldet werden. Integrität und angemessener Umgang (Vertraulichkeit) der folgenden Daten werden überwacht: Demografische und morphometrische Daten, Vitalfunktionen, bispektrale (BIS) Indexwerte, Durchflussrate der Infusionspumpe und Aufzeichnung des Auftretens und der Schwere von Arzneimittelnebenwirkungen. Die Überwachung erfolgt, nachdem jeder Studienpatient aufgenommen wurde. Sollten unerwartete unerwünschte Ereignisse auftreten. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die Ursache des Ereignisses zu identifizieren. Die Identifizierung der Quelle kann das vorübergehende Anhalten der Studie sowie Protokollanpassungen (z. Reduzierung der Medikamentendosis). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden von Dr. Benjamin Wallisch innerhalb von 2 Werktagen gemeldet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden dem IRB innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

Abweichungen vom Studienprotokoll oder unerwünschte Ereignisse werden im IRB-Protokoll behandelt. Auf dem verschlüsselten Flash-Laufwerk wird ein Protokoll über unerwünschte Ereignisse und Protokollabweichungen geführt und auf dem verschlüsselten Netzlaufwerk gesichert. Die Berichterstattung über Ereignisse erfolgt wie oben angegeben.

Dem IRB wird ein jährlicher Fortschrittsbericht zur Überprüfung vorgelegt.