Оценка пропофола, суфентанила и кетамина с обратной связью TIVA под руководством монитора BIS

Недавние усилия были сосредоточены на разработке новых программных систем, способных напрямую титровать анестезию на основе активности мозга (ЭЭГ) в качестве механизма обратной связи. Мозговая активность используется для измерения эффекта анестезирующих препаратов («глубина анестезии»), который может варьироваться от человека к человеку, несмотря на то, что ему дают одинаковое количество лекарства. У новых систем есть потенциал для значительного улучшения анестезиологического контроля за счет использования методов, способных адаптироваться к постоянному воздействию мозговой активности. Целью данного исследования является сравнение внутривенного анестетика с замкнутым контуром (TIVA) с использованием BIS (биспектральный индекс) в качестве контура обратной связи и контроллера, основанного на обучении с подкреплением для титрования дозы, и TIVA, который контролируется вручную или титруется стандартным летучим анестетиком. от анестезиолога.

Пропофол является наиболее часто применяемым снотворно-анестезирующим препаратом внутривенно во время анестезии. При «открытом» контролируемом введении пропофола во время анестезии рекомендации по начальному дозированию основаны на типичном субъекте без учета большой межиндивидуальной вариабельности. Чтобы справиться с этой изменчивостью, большинство клиницистов начинают со стандартной дозы, наблюдают за терапевтическим эффектом и адаптируют режим дозирования. Хотя «незамкнутое» введение лекарственного средства является клинически «стандартом лечения», эффективность этого процесса принятия решений в значительной степени зависит от опыта врача, требует очень много времени и может привести к субоптимальной терапии.

В исследовании будут участвовать пациенты с острым холециститом, которым назначена лапароскопическая холецистэктомия, а критерии включения/исключения описаны в соответствующих разделах. Потенциальные субъекты будут определены до операции на основании соответствия критериям включения/исключения. К субъекту будут подходить в стационарном отделении или в предоперационной зоне ожидания, частной зоне, где можно задернуть шторы для сохранения конфиденциальности. Это место, где пациенты регулярно осматриваются и дают согласие на операцию. Субъект будет проинформирован о том, что участие или неучастие в исследовании никоим образом не влияет на его лечение. Субъект будет проинформирован о том, что, если он даст согласие на участие в исследовании, он может отозвать свое согласие в любое время до проведения исследования. Такой отзыв согласия может быть предоставлен исследователю в устной или письменной форме.

Исследователь объяснит потенциальному субъекту исследование в устной форме, предоставив всю соответствующую информацию (цель, процедуры, риски, преимущества, альтернативы участию и т. д.) и предоставит потенциальному субъекту широкие возможности для вопросов. После этого устного объяснения потенциальному субъекту будет предоставлена ​​​​форма письменного согласия, и ему будет дан как минимум один час на то, чтобы подумать, участвовать или нет в исследовании. Предоставив потенциальному субъекту время для ознакомления с формой согласия, исследователь, указанный в форме согласия, встретится с потенциальным субъектом и ответит на любые дополнительные вопросы, которые у него могут возникнуть.

Субъект будет предварительно рандомизирован в группу исследования (рандомизация переставленных блоков с помощью сгенерированных компьютером чисел), и ему не будет сообщено, в какую группу исследования. Три группы исследования: RL-TIVA (экспериментальная), Manual TIVA и INH-Sevo.

Премедикация и индукция: Премедикация мидазоламом до 0,05 мг/кг в/в.

Перед поступлением в операционную всем пациентам в крупную вену предплечья вводят периферический внутривенный катетер и вливают 500 мл физиологического раствора. Это необходимо для введения лекарств и жидкостей во время анестезии и обычно проводится у всех пациентов. По прибытии в операционную у всех пациентов будут измеряться жизненно важные показатели (частота сердечных сокращений, неинвазивное артериальное давление, насыщение крови кислородом и СО2 в конце выдоха) (стандарт медицинской помощи во время анестезии). Группа RL-TIVA также будет иметь коммерчески доступный нетравматичный односторонний электрод BIS, наложенный на лоб пациента. Этот датчик ЭЭГ будет подключен к монитору BIS (Covidien, Мэнсфилд, Массачусетс, США) для расчета BIS.

Всем пациентам будет проведена стандартная внутривенная индукция с использованием:

1 мг/кг 1% лидокаина до максимум 100 мг 100 мкг фентанила 2 мг/кг пропофола максимум до 200 мг 0,6 мг/кг рокурония

Пациенты будут случайным образом распределены для стандартной летучей анестезии или внутривенной анестезии под контролем BIS. Протокол для каждой группы исследования выглядит следующим образом:

-RL-TIVA: Введение пропофола, кетамина и суфентанила (ПКС) будет осуществляться через трехходовой запорный кран, соединенный непосредственно с катетером для внутривенных вливаний, чтобы свести к минимуму объем мертвого пространства. Раствор PKS будет содержать всего 50 мл. Пропофол 10 мг/мл, кетамин 1 мг/мл (будет опущен в последующих препаратах после первых 50 мл), суфентанил 0,25 мкг-мл. Препарат будет вводиться с помощью шприцевого насоса Harvard 33 (шприцевой насос Harvard 33 использовался в испытаниях на людях в предварительном исследовании в Стэнфорде, которое ожидает публикации). Эта помпа будет подключена через интерфейс RS 232 к исследовательскому компьютеру, на котором запущено управляющее программное обеспечение RL (обучение с подкреплением). Эта программная платформа собирает основные показатели жизнедеятельности и значения BIS в режиме реального времени и управляет целевыми инфузионными насосами и контроллерами с обратной связью.

Основные показатели жизнедеятельности, включая BIS, будут записываться в течение 2 минут. Во время индукции до 5 минут после интубации НИАД будет измеряться каждую минуту. После этого НИАД будет измеряться не реже чем каждые 3 минуты до конца случая. Начало базовых мероприятий будет считаться моментом «НАЧАЛО ДЕЛА».

Внутривенное введение анестетика начнется с использования системы с замкнутым контуром, установив целевое значение BIS на уровне 45.

При необходимости выполняется оптимизация положения пациентов, дезинфекция и драпировка. Когда все будет готово, начнется операция.

Во время операции анестезия будет поддерживаться комбинацией пропофол-кетамин-суфентанил по замкнутому циклу при целевом значении BIS 45.

• Ручная TIVA: внутривенные анестетики, титрованные вручную, обычно используются в операционной в качестве альтернативы ингаляционным анестетикам. Введение пропофола, кетамина и суфентанила (ПКС) будет осуществляться через трехходовой запорный кран, соединенный непосредственно с внутривенным катетером, чтобы свести к минимуму объем мертвого пространства. Раствор PKS будет содержать всего 50 мл. Пропофол 10 мг/мл, кетамин 1 мг/мл (будет опущен в последующих препаратах после первых 50 мл), суфентанил 0,25 мкг-мл. Препарат будет вводиться с помощью инфузионного насоса Alaris, титрованного анестезиологом в зависимости от артериального давления и частоты сердечных сокращений, как это традиционно делается и является стандартом лечения внутривенных анестетиков.
• INH-Sevo: после интубации пациента будет начат прием севофлурана, который будет титроваться анестезиологом до 0,8–1,5 МАК. В конце операции, как определено размещением хирургической повязки, летучие анестетики будут прекращены.

Протокол пробуждения будет одинаковым для всех трех рук. Нормокапния будет поддерживаться во время выздоровления искусственной вентиляцией легких до восстановления спонтанного дыхания. Во время восстановления не допускается уменьшение минутной вентиляции. Регистрируется момент возвращения спонтанного дыхания. После восстановления спонтанного дыхания пациентов по имени попросят открыть рот. Будет зарегистрирован положительный ответ, и трахея будет экстубирована. После этого пациенты будут переведены в PACU. Будут оцениваться параметры, перечисленные в соответствующем разделе.

Сбор данных: данные субъектов будут храниться в 3 конкретных местах. Распечатанная копия будет храниться в папке, которая будет содержать критерии приемлемости, форму согласия и исходный документ. Это будет храниться в запертом картотеке с ограниченным доступом для PI и соисследователей. Электронные данные будут храниться на зашифрованном флэш-накопителе, хранящемся в запертом картотеке, и будут создаваться резервные копии в защищенной зашифрованной сетевой папке, доступ к которой будет разрешен только PI и соисследователям.

Статистический анализ. Для оценки соответствующих размеров выборки был проведен анализ мощности ранее опубликованных данных Стэнфордского исследования добровольцев. Для оценки «наихудших» условий был выбран измеренный параметр, демонстрирующий наибольшую изменчивость, MDPE. Предполагая сравнение с двухвыборочным, двусторонним t-критерием и p-значением 0,05, размер выборки в одной группе из 25 дает значения статистической мощности ~ 1,0. Учитывая этот размер, мы можем обнаружить 10%-ную разницу в MDPE при стандартных отклонениях до 7 и по-прежнему поддерживать значения мощности> 0,85; таким образом, мы выбрали n = 25 для каждой из трех исследовательских групп, в результате чего общий размер выборки составил 75 человек. Мы признаем, что такой размер выборки может оказаться чрезмерным; однако известно, что интраоперационное исследование является сложной задачей. Например, не следует ожидать, что все измеренные переменные будут демонстрировать нормальное распределение (критическое допущение в приведенном выше анализе мощности), и мы ожидаем ограниченное появление вмешивающихся влияний, таких как отклонения от протокола и перерывы в сборе данных. Учитывая капризы интраоперационного исследования, выбранный размер выборки в 75 пациентов кажется разумным.

Описательная статистика Категориальные данные: пол, возраст, вес, рост, время индукции, время до точного контроля (время достижения цели, перерегулирование в BIS), % времени для точного контроля и гемодинамической стабильности, время восстановления, тошнота, рвота, седативный эффект оценка, оценка боли и концентрация препарата. Данные о характеристиках управления с обратной связью (см. ниже).

Непрерывные переменные: BIS, частота сердечных сокращений, артериальное давление, сатурация, EtCO2. Для сравнения числовых данных и рабочих параметров будет использоваться однофакторный анализ, t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни.

Хи-квадрат будет использоваться для анализа качественных данных. RMANOVA будет использоваться для анализа непрерывных данных.

Безопасность: Анестезиолог или резидент будут присутствовать в течение всего времени действия анестезии, что является стандартом медицинской помощи. Если в какой-то момент произойдет аппаратный или программный сбой, инфузия может быть прекращена, и можно быстро ввести обычный летучий анестетик. ПРЕДЕЛЫ ЗАМКНУТОГО КОНТУРА (безопасность): В программном обеспечении для управления замкнутым контуром установлены пределы безопасности.

Процедура анализа и интерпретации данных о безопасности полетов: Объектом мониторинга будет Бенджамин Уоллиш, доктор медицины. Он будет следить за безопасностью участника исследования, отслеживать непредвиденные проблемы, связанные с риском для участников или других лиц, и следить за тем, чтобы о таких событиях сообщалось в IRB. Будут контролироваться целостность и надлежащее обращение (конфиденциальность) следующих данных: демографические и морфометрические данные, показатели жизнедеятельности, значения биспектрального (BIS) индекса, скорость потока инфузионного насоса, а также регистрация возникновения и тяжести побочных эффектов лекарств. Мониторинг будет проводиться после включения каждого пациента в исследование. В случае возникновения непредвиденных нежелательных явлений. Будут предприняты все усилия для выявления источника, вызвавшего событие. Идентификация источника может потребовать временной остановки исследования, а также внесения изменений в протокол (например, снижение доз препаратов). Бенджамин Уоллиш, доктор медицины, сообщит о серьезных нежелательных явлениях в течение 2 рабочих дней. Серьезные нежелательные явления будут доведены до сведения IRB в течение 24 часов.

Отклонения от протокола исследования или нежелательные явления будут рассматриваться в соответствии с протоколом IRB. Журнал неблагоприятных событий и отклонений от протокола будет храниться на зашифрованном флэш-накопителе, а его резервная копия будет храниться на зашифрованном сетевом диске. Отчеты о событиях будут такими, как указано выше.

Ежегодный отчет о проделанной работе будет представляться на рассмотрение IRB.