Evaluering av Closed-loop TIVA Propofol, Sufentanil og Ketamin Veiledet av BIS Monitor

Nylig innsats har fokusert på utvikling av nye programvaresystemer som er i stand til å titrere anestesi direkte basert på aktiviteten til hjernen (EEG) som en tilbakemeldingsmekanisme. Hjerneaktivitet brukes til å måle effekten av anestesimedisiner (bedøvelses-"dybde"), som kan variere fra person til person til tross for at man får samme mengde medikamenter. Det er et potensiale for at nye systemer kan forbedre bedøvelseskontrollen betraktelig ved å bruke metoder som er i stand til å tilpasse seg den konstante tilførselen av hjerneaktivitet. Hensikten med denne studien er å sammenligne en lukket sløyfe intravenøs anestesi (TIVA) ved bruk av BIS (Bispectral Index) som en tilbakemeldingssløyfe og en kontroller basert på forsterkning som lærer å titrere dose og TIVA som er manuelt kontrollert eller et standard flyktig anestesimiddel titrert av anestesilege.

Propofol er det hyppigst anvendte hypnotisk-anestetiske IV-legemidlet under anestesi. Ved "open-loop" kontrollert propofoladministrasjon under anestesi er initiale doseringsretningslinjer basert på det typiske individet, uten å ta hensyn til den store interindividuelle variasjonen. For å håndtere denne variasjonen vil de fleste klinikere starte med å gi en standarddose, observere den terapeutiske effekten og tilpasse doseregimet. Selv om "open-loop" legemiddeladministrasjon er klinisk "standard-of-care", avhenger effektiviteten av denne beslutningsprosessen sterkt av ekspertisen til klinikeren, er svært tidkrevende og kan resultere i en suboptimal terapi.

Studien vil bruke pasienter med akutt kolecystitt planlagt for laparoskopisk kolecystektomi, og inklusjons-/eksklusjonskriteriene er beskrevet i de aktuelle avsnittene. Potensielle forsøkspersoner vil bli identifisert før operasjonen deres basert på oppfyllelse av inklusjons-/eksklusjonskriteriene. Emnet vil bli kontaktet i døgnavdelingen eller preoperativt holdeområde, et privat område hvor gardiner kan trekkes for å opprettholde personvernet. Dette er et sted hvor pasienter rutinemessig undersøkes og samtykker før operasjon. Forsøkspersonen vil bli informert om at deltakelse eller manglende deltakelse i studien ikke påvirker deres behandling på noen måte. Forsøkspersonen vil bli informert om at dersom de gir samtykke til å delta i studien, kan de trekke tilbake samtykket når som helst før gjennomføring av studien. Denne tilbaketrekkingen av samtykke kan gis til etterforskeren i muntlig eller skriftlig form.

Etterforskeren vil forklare studien for det potensielle forsøkspersonen verbalt, og gi all relevant informasjon (formål, prosedyrer, risikoer, fordeler, alternativer til deltakelse osv.), og gi den potensielle forsøkspersonen rikelig anledning til å stille spørsmål. Etter denne muntlige forklaringen vil den potensielle forsøkspersonen få et skriftlig samtykkeskjema og gitt minst én time til å vurdere om han vil delta i forskningen eller ikke. Etter å ha gitt den potensielle forsøkspersonen tid til å lese samtykkeskjemaet, vil en etterforsker som er oppført på samtykkeskjemaet møte den potensielle forsøkspersonen og svare på eventuelle tilleggsspørsmål hun/han måtte ha.

Forsøkspersonen vil ha blitt forhåndsrandomisert til en studiearm (Permutert blokkrandomisering via datamaskingenererte tall) og vil ikke bli informert om hvilken studiearm. De tre studiearmene er RL-TIVA (eksperimentell), Manuell TIVA og INH-Sevo.

Premedisinering og induksjon: Premedisinering med opptil 0,05 mg/kg IV midazolam

Før ankomst til operasjonsstuen vil en perifer intravenøs slange legges inn i en stor underarmsvene hos alle pasienter og 500 ml saltvann infunderes. Dette er nødvendig for å administrere medikamenter og væsker under anestesi og gjøres rutinemessig hos alle pasienter. Ved ankomst til operasjonsstuen vil vitale tegn (hjertefrekvens, ikke-invasivt blodtrykk, blodoksygenmetning og endetidal CO2) bli målt hos alle pasienter (standardbehandling under anestesi). RL-TIVA-gruppen vil også få påført en ikke-traumatisk, kommersielt tilgjengelig ensidig BIS-elektrode på pasientens panne. Denne EEG-sensoren kobles til BIS-monitoren (Covidien, Mansfield, MA, USA) for å beregne BIS.

Alle pasienter vil gjennomgå en standard IV-induksjon ved bruk av:

1mg/kg 1% lidokain opp til maksimum 100mg 100mcg fentanyl 2mg/kg propofol opp til maksimum 200mg 0,6mg/kg rokuronium

Pasienter vil bli tilfeldig allokert til standard flyktig basert anestesi eller BIS-veiledet intravenøs anestesiadministrasjon. Protokollen for hver av studiearmene er som følger:

-RL-TIVA: Propofol, ketamin og sufentanil (PKS) administrasjon vil skje via en treveis stoppekran koblet direkte til IV-kateteret for å minimere dødromsvolumet. PKS-løsning vil inneholde totalt 50 ml. Propofol 10mg/ml, Ketamin 1mg/ml (blir utelatt i påfølgende preparater etter første 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Legemidlet vil bli administrert ved hjelp av en Harvard 33 sprøytepumpe (Harvard 33 sprøytepumpe har blitt brukt i forsøk på mennesker i tidligere studier ved Stanford som venter på publisering). Denne pumpen vil kobles via et RS 232-grensesnitt til studiedatamaskinen som kjører RL (reinforcement learning) kontrollprogramvare. Denne programvareplattformen samler inn vitale tegn og BIS-verdier i sanntid og styrer de målstyrte infusjonspumpene og kontrollerne med lukket sløyfe.

Baseline vitale tegn, inkludert BIS vil bli registrert i 2 minutter. Under induksjon inntil 5 minutter etter intubasjon vil NIBP bli målt hvert minutt. Deretter vil NIBP bli målt minst hvert 3. minutt frem til slutten av saken. Starten av grunnlinjetiltakene vil bli betraktet som «START CASE»-øyeblikket.

IV anestesiadministrasjon vil begynne å bruke det lukkede sløyfesystemet ved å sette BIS-målet til 45.

Ved behov vil optimalisering av pasientenes plassering, desinfeksjon og drapering følge. Når den er klar, vil operasjonen starte.

Under operasjonen vil anestesi opprettholdes med propofol-ketamin-sufentanil via lukket sløyfe ved et BIS-mål på 45.

• Manuell TIVA: Manuelt titrerte IV-anestetika gjøres rutinemessig på operasjonssalen som et alternativ til inhalasjonsanestetika. Propofol, ketamin og sufentanil (PKS) administrasjon vil skje via en treveis stoppekran koblet direkte til IV-kateteret for å minimere dødromsvolumet. PKS-løsning vil inneholde totalt 50 ml. Propofol 10mg/ml, Ketamin 1mg/ml (blir utelatt i påfølgende preparater etter første 50ml), Sufentanil 0,25 mcg-ml. Legemidlet vil bli administrert ved hjelp av en Alaris infusjonspumpe titrert av anestesilegen basert på blodtrykk og hjertefrekvens, slik det er tradisjonelt gjort og er standardbehandling med intravenøse anestetika.
• INH-Sevo: Etter at pasienten er intubert vil Sevofluran startes og titreres til mellom 0,8 og 1,5 MAC av anestesilegen. Ved slutten av operasjonen, som definert ved plassering av kirurgisk bandasje, vil flyktig anestesi seponeres.

Oppvåkningsprotokollen vil være den samme for alle tre armene. Normokapni vil opprettholdes under restitusjon ved mekanisk ventilasjon til spontan pusting gjenopptas. Ingen reduksjon i minuttventilasjonen er tillatt under restitusjon. Øyeblikket for tilbakevending av spontan pust vil bli registrert. Når spontan pusting er tilbake, vil pasientene bli bedt om å åpne munnen ved navn. En positiv respons vil bli registrert og luftrøret vil bli ekstubert. Deretter vil pasienter bli overført til PACU. Parametrene som er oppført i den aktuelle delen vil bli evaluert.

Datainnsamling: Emnedata vil bli oppbevart på 3 spesifikke steder. En papirutskrift vil bli opprettholdt i en mappe som vil inneholde kvalifikasjonskriteriene, samtykkeskjemaet og kildedokumentet. Dette vil bli lagret i et låst arkivskap med begrenset tilgang til PI og co-etterforskere. De elektroniske dataene vil bli lagret på en kryptert flash-stasjon som oppbevares i det låste arkivskapet og vil bli sikkerhetskopiert i en sikker kryptert nettverksmappe som bare PI og co-etterforskerne vil ha tillatelse til å få tilgang til.

Statistisk analyse: En kraftanalyse av de tidligere rapporterte dataene fra Stanford frivillige studiedata ble utført for å estimere passende prøvestørrelser. For å estimere "worst-case"-forhold ble den målte parameteren som viser størst variasjon, MDPE, valgt. Forutsatt sammenligning med en to-utvalg, to-halet t-test og en p-verdi på 0,05, ga en enkelt gruppe prøvestørrelse på 25 statistiske potensverdier på ~1,0. Gitt denne størrelsen kan vi oppdage en 10 % forskjell i MDPE under standardavvik på opptil 7 og fortsatt opprettholde effektverdier > 0,85; Derfor valgte vi n=25 for hver av de tre studiegruppene, noe som ga en total prøvestørrelse på 75. Vi erkjenner at denne prøvestørrelsen kan vise seg å være overdreven; Imidlertid er intraoperative studier kjent for å være utfordrende. For eksempel bør ikke alle de målte variablene forventes å demonstrere normalfordelinger (en kritisk antakelse i kraftanalysen ovenfor), og vi forventer begrenset forekomst av forvirrende påvirkninger, slik som protokollavvik og avbrudd i datainnsamlingen. Gitt forskjellene ved intraoperative studier, virker den valgte prøvestørrelsen på 75 pasienter rimelig.

Beskrivende statistikk Kategoriske data:, kjønn, alder, vekt, høyde, induksjonstider, tid til nøyaktig kontroll (tid for å nå målet, overskridelse i BIS), % av tiden for nøyaktig kontroll og hemodynamisk stabilitet, restitusjonstider, kvalme, oppkast, sedasjon skåre, smerteskår og legemiddelkonsentrasjoner. Ytelsesdata for lukket sløyfekontroll (se nedenfor).

Kontinuerlige variabler: BIS, hjertefrekvens, blodtrykk, metning, EtCO2 Univariat analyse, Students t-test eller Mann-Whitney U-test vil bli brukt til å sammenligne numeriske data og ytelsesparametere.

Chi-kvadrat vil bli brukt til å analysere kvalitative data. RMANOVA vil bli brukt til å analysere de kontinuerlige dataene.

Sikkerhet: En anestesilege eller beboer vil være tilstede under hele varigheten av anestesi, som er standardbehandling. Hvis det på noe tidspunkt er maskinvare- eller programvarefeil, kan infusjonen kobles fra og konvensjonell flyktig anestesi kan raskt settes i gang. GRENSER FOR LUKKET SLUKKE (sikkerhet) : I lukket sløyfekontrollprogramvaren er det installert sikkerhetsgrenser.

Prosedyre for analyse og tolkning av sikkerhetsdata: Overvåkingsenheten vil være Benjamin Wallisch, MD. Han vil føre tilsyn med forskningsdeltakerens sikkerhet, overvåke for uventede problemer som involverer risiko for deltakere eller andre, og sørge for at slike hendelser rapporteres til IRB. Integritet og hensiktsmessig håndtering (konfidensialitet) av følgende data vil bli overvåket: Demografiske og morfometriske data, vitale tegn, bispektrale (BIS) indeksverdier, infusjonspumpestrømningshastighet og registrering av forekomst og alvorlighetsgrad av legemiddelbivirkninger. Overvåking vil finne sted etter at hver studiepasient er registrert. Skulle uventede uønskede hendelser oppstå. Alle anstrengelser vil bli gjort for å identifisere kilden som forårsaket hendelsen. Kildeidentifikasjon kan kreve midlertidig stans av studien samt protokolljusteringer (f.eks. reduksjon av legemiddeldoser). Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert av Benjamin Wallisch, MD innen 2 virkedager. Alvorlige uønskede hendelser vil bli gjort oppmerksom på IRB innen 24 timer.

Avvik fra studieprotokollen eller uønskede hendelser vil bli adressert av IRB-protokollen. En logg vil bli ført over uønskede hendelser og protokollavvik lagret på den krypterte flash-stasjonen og sikkerhetskopiert på den krypterte nettverksstasjonen. Rapportering av hendelser vil være som nevnt ovenfor.

En årlig fremdriftsrapport vil bli sendt til IRB for gjennomgang.