Everolimus og Letrozol eller hormonbehandling til behandling af endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet fremskreden (FIGO trin III eller IV), vedvarende eller tilbagevendende endometriekarcinom, som sandsynligvis ikke kan helbredes ved kirurgi eller strålebehandling. Histologisk dokumentation for tilbagefaldet er ikke påkrævet.
• Alle patienter skal have målbar sygdom. Målbar sygdom er defineret af RECIST version 1.1). Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres). Hver læsion skal være større end eller lig med 10 mm, når den måles ved CT-, MR- eller kalibermåling ved klinisk undersøgelse; eller større end eller lig med 20 mm målt ved røntgen af ​​thorax. Lymfeknuder skal være større end eller lig med 15 mm i kort akse, når de måles med CT eller MR (se afsnit 8).
• Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST 1.1 (afsnit 8.1). Tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.
• Forudgående kemoradioterapi for et tilbagefald af bækken er tilladt. Forudgående kemoterapi i adjuverende omgivelser for sygdomsstadie I, II eller III er tilladt.

Bemærk: Ingen forudgående kemoterapi i forbindelse med sygdomsstadie IV er tilladt, medmindre patienten var uden tegn på sygdom ved afslutningen af ​​kemoterapien og havde mindst seks måneders progressionsfri overlevelse siden afslutningen af ​​kemoterapien.

Uanset omstændighederne er ikke mere end én tidligere kemoterapibehandling (inklusive kemo-strålebehandling) tilladt.

• Patienten skal kunne tage p.o. medicin.
• Præstationsstatus skal være 0-1.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

BEMÆRK: Institutionel/laboratoriets øvre normalgrænse = ULN Institutionel/laboratoriets nedre normalgrænse = LLN

• Knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mcl
  • Blodplader større end eller lig med 100.000 celler/mcl
  • Hæmoglobin større end eller lig med 9 g/dL

• Koagulering

  • INR mindre end eller lig med 1,5 x ULN (eller i området INR, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin).

• Nyrefunktion:

  • Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN

• Leverfunktion:

  • Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN
  • ALT og AST mindre end eller lig med 3 x ULN
  • Alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5 x ULN
  • Albumin større end eller lig med 2,8 g/dL

• Lipidpanel:

  • Fastende serumkolesterol mindre end eller lig med 300 mg/dL
  • Fastende triglycerider mindre end eller lig med 300 mg/
• Der skal være gået mindst 4 uger, siden patienten gennemgik en større operation (f.eks. større: hysterektomi, resektion af en lungeknude, mindre: anbringelse af central venøs adgangskateter).
• Der skal være gået mindst 4 uger, siden patienten fik strålebehandling.
• Patienter, der har opfyldt de krav, der er specificeret i afsnit 7.0
• Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke og autorisation, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Alle patienter skal være mindst 18 år
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før undersøgelsens start og praktisere en yderst effektiv præventionsform.

Under undersøgelsesbehandlingen og i 8 uger efter behandlingens ophør. Meget effektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

• Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller;
• Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
• Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
• Total afholdenhed eller;
• Sterilisering af mand/kvinde. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget everolimus, en hvilken som helst anden mTOR-hæmmer eller ethvert middel, der er målrettet mod PI3K/AKT/mTOR-vejen.
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for Everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Patienter, der tidligere har modtaget hormonbehandling for endometriecancer.
• Patienter med samtidig invasiv malignitet eller en historie med andre invasive maligniteter, med undtagelse af non-melanom hudcancer, er udelukket, hvis der er tegn på, at andre maligne sygdomme har været til stede inden for de seneste fem år. Patienter er også udelukket, hvis deres tidligere kræftbehandling kontraindicerer denne protokol.
• Patienter, der får kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel.
• Patienter med aktiv eller ukontrolleret systemisk infektion.
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov.

• Kendt alvorligt nedsat lungefunktion, herunder:

  • CTCAE grad 2 (eller højere) hypoxi (nedsat iltmætning ved træning [f.eks. pulsoximeter <88 %]; intermitterende supplerende ilt)

• Patienter med en kendt historie med hjertesygdom. Dette omfatter:
• Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk større end 150 mm Hg eller diastolisk større end 90 mm Hg trods antihypertensiv medicin.
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt.
• Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin. Dette inkluderer ikke asymptomatisk atrieflimren med kontrolleret ventrikulær frekvens.
• Cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før den første dato for studiebehandling.
• Patienter, der er gravide eller ammer.
• Patienter med kendte metastaser i centralnervesystemet.
• Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Patienter med nedsat mave-tarmfunktion eller gastrointestinal sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​everolimus (f.eks. ulcerativ sygdom; ukontrolleret kvalme, opkastning og/eller diarré; malabsorptionssyndrom; kliniske tegn og symptomer på gastrointestinal obstruktion; og/eller patienter, der har behov for parenteral hydrering og/eller ernæring).
• Patienter, der planlægger at modtage levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse eller koagulopati.
• Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage før dosering.

• Patienter skal være i stand til at følge begrænsninger for samtidig medicinering:

  • Undgå brugen af ​​stærke CYP3A/PgP-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, nefazodon, saquinavir, telithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol).
  • Vær forsigtig, når det administreres sammen med moderate CYP3A4/PgP-hæmmere (f.eks. amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, erythromycin, fluconazol, verapamil, diltiazem).
  • Grapefrugt, grapefrugtjuice og andre fødevarer, der vides at hæmme cytochrom P450- og PgP-aktivitet, kan øge eksponeringen for everolimus og bør undgås under behandlingen.
  • Undgå samtidig brug af stærke CYP3A4/PgP-inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin og phenobarbital).
  • Perikon kan mindske eksponeringen for everolimus uforudsigeligt og bør undgås.
• Patienter med aktiv hepatitis B eller C. Screening for hepatitis B

Før randomisering/start af everolimus skal følgende tre kategorier af patienter testes for hepatitis B viral load og serologiske markører, det vil sige HBsAg, HBcAb, HBsAb og kvantitativ hepatitis B DNA PCR (HBV-DNA):

• Alle patienter, der i øjeblikket bor i (eller har boet i) Asien, Afrika, Central- og Sydamerika, Østeuropa, Spanien, Portugal og Grækenland.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Patienter med en af ​​følgende risikofaktorer:
• kendt eller mistænkt tidligere hepatitis B-infektion,
• blodtransfusion(er) før 1990,
• nuværende eller tidligere IV stofbrugere,
• nuværende eller tidligere dialyse,
• husholdningskontakt med hepatitis B-inficerede patient(er),
• nuværende eller tidligere højrisiko seksuel aktivitet,
• kropspiercing eller tatoveringer,
• mor kendt for at have hepatitis B
• historie, der tyder på hepatitis B-infektion, fx mørk urin, gulsot, smerter i højre øvre kvadrant.
• Yderligere patienter efter investigators skøn. Retningslinjerne for behandling i afsnit 6 er givet i overensstemmelse med resultaterne af baseline-vurderingen af ​​viral load og serologiske markører for hepatitis B.

Screening for hepatitis C

Patienter med en af ​​følgende risikofaktorer for hepatitis C bør testes med kvantitativ RNA-PCR:

• kendt eller mistænkt tidligere hepatitis C-infektion (inklusive patienter med tidligere "kurativ" interferonbehandling),
• blodtransfusioner før 1990,
• nuværende eller tidligere IV stofbrugere,
• nuværende eller tidligere dialyse,
• husholdningskontakt med hepatitis C-inficerede patient(er),
• nuværende eller tidligere højrisiko seksuel aktivitet,
• kropspiercing eller tatoveringer. Efter investigators skøn kan yderligere patienter også testes for hepatitis C.

Håndteringsretningslinjerne i afsnit 6 er givet i overensstemmelse med resultaterne af baseline-vurderingen af ​​hepatitis C-virusmængden.