L'évérolimus et le létrozole ou l'hormonothérapie pour traiter le cancer de l'endomètre

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un carcinome de l'endomètre avancé (stade III ou IV selon la FIGO), persistant ou récidivant confirmé histologiquement, qui n'est probablement pas curable par chirurgie ou radiothérapie. La documentation histologique de la récidive n'est pas requise.
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable. La maladie mesurable est définie par RECIST version 1.1). Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer). Chaque lésion doit être supérieure ou égale à 10 mm lorsqu'elle est mesurée par tomodensitométrie, IRM ou mesure au pied à coulisse par examen clinique ; ou supérieure ou égale à 20 mm lorsqu'elle est mesurée par radiographie pulmonaire. Les ganglions lymphatiques doivent être supérieurs ou égaux à 15 mm en petit axe lorsqu'ils sont mesurés par TDM ou IRM (voir section 8).
• Les patients doivent avoir au moins une "lésion cible" à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST 1.1 (Section 8.1). Les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie.
• Une chimioradiothérapie préalable pour une récidive pelvienne est autorisée. Une chimiothérapie antérieure dans le cadre adjuvant d'une maladie de stade I, II ou III est autorisée.

Remarque : Aucune chimiothérapie antérieure dans le cadre d'une maladie de stade IV n'est autorisée à moins que le patient ne présente aucun signe de maladie à la fin de la chimiothérapie et ait eu au moins six mois de survie sans progression depuis la fin de la chimiothérapie.

Quelles que soient les circonstances, pas plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur (y compris la chimio-radiothérapie) n'est autorisé.

• Le patient doit être capable de prendre p.o. médicaments.
• L'état des performances doit être compris entre 0 et 1.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

REMARQUE : Limite supérieure de la normale institutionnelle/laboratoire = LSN Limite inférieure de la normale institutionnelle/laboratoire = LIN

• Fonction de la moelle osseuse :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mcl
  • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000 cellules/mcl
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL

• Coagulation

  • INR inférieur ou égal à 1,5 x LSN (ou dans la plage INR, généralement entre 2 et 3, si un patient reçoit une dose stable de warfarine thérapeutique).

• Fonction rénale:

  • Créatinine inférieure ou égale à 1,5 x LSN

• Fonction hépatique :

  • Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN
  • ALT et AST inférieures ou égales à 3 x LSN
  • Phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x LSN
  • Albumine supérieure ou égale à 2,8 g/dL

• Panel lipidique :

  • Cholestérol sérique à jeun inférieur ou égal à 300 mg/dL
  • Triglycérides à jeun inférieurs ou égaux à 300 mg/
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, majeure : hystérectomie, résection d'un nodule pulmonaire ; mineure : placement d'un cathéter d'accès veineux central).
• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis que le patient a reçu une radiothérapie.
• Les patients qui ont satisfait aux exigences préalables à l'admission précisées à la section 7.0
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé et une autorisation permettant la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
• Tous les patients doivent avoir au moins 18 ans
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une forme de contraception très efficace.

Pendant le traitement à l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent la combinaison de deux des éléments suivants :

• Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou ;
• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS);
• Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal ;
• Abstinence totale ou;
• Stérilisation homme/femme. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu de l'évérolimus, tout autre inhibiteur de mTOR ou tout agent ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR.
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus)
• Patientes ayant déjà reçu une hormonothérapie pour un cancer de l'endomètre.
• Les patients présentant une tumeur maligne invasive concomitante ou des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, sont exclus s'il existe des preuves de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des cinq dernières années. Les patients sont également exclus si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole.
• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur.
• Patients présentant une infection systémique active ou non contrôlée.
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire.

• Fonction pulmonaire gravement altérée connue, y compris :

  • Hypoxie CTCAE de grade 2 (ou supérieur) (diminution de la saturation en oxygène avec l'exercice [par exemple, oxymètre de pouls < 88 %] ; oxygène supplémentaire intermittent)

• Patients ayant des antécédents connus de maladie cardiaque. Ceci comprend:
• Hypertension non contrôlée, définie comme systolique supérieure à 150 mm Hg ou diastolique supérieure à 90 mm Hg malgré les médicaments antihypertenseurs.
• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA).
• Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (c.-à-d. tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire) ou d'arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments. Cela n'inclut pas la fibrillation auriculaire asymptomatique avec fréquence ventriculaire contrôlée.
• Accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant la première date de traitement à l'étude.
• Les patientes enceintes ou qui allaitent.
• Patients présentant des métastases connues du système nerveux central.
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus (par exemple, maladie ulcéreuse ; nausées, vomissements et/ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption ; signes et symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ; et/ou patients nécessitant hydratation et/ou nutrition parentérale).
• Patients qui prévoient de recevoir des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'évérolimus et pendant l'étude. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui présentent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu ou une coagulopathie.
• Patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'administration.

• Les patients doivent être en mesure de respecter les restrictions médicamenteuses concomitantes :

  • Éviter l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A/PgP (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole).
  • Soyez prudent en cas de co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4/PgP (par exemple, amprénavir, fosamprénavir, aprépitant, érythromycine, fluconazole, vérapamil, diltiazem).
  • Le pamplemousse, le jus de pamplemousse et d'autres aliments connus pour inhiber l'activité du cytochrome P450 et de la PgP peuvent augmenter l'exposition à l'évérolimus et doivent être évités pendant le traitement.
  • Éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/PgP (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine et le phénobarbital).
  • Le millepertuis peut diminuer l'exposition à l'évérolimus de manière imprévisible et doit être évité.
• Patients atteints d'hépatite B ou C active. Dépistage de l'hépatite B

Avant la randomisation/le début de l'évérolimus, les trois catégories de patients suivantes doivent être testées pour la charge virale de l'hépatite B et les marqueurs sérologiques, c'est-à-dire HBsAg, HBcAb, HBsAb et PCR quantitative de l'ADN de l'hépatite B (HBV-ADN) :

• Tous les patients qui vivent actuellement (ou ont vécu) en Asie, en Afrique, en Amérique centrale et du Sud, en Europe de l'Est, en Espagne, au Portugal et en Grèce.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Patients présentant l'un des facteurs de risque suivants :
• infection antérieure connue ou suspectée d'hépatite B,
• transfusion(s) de sang avant 1990,
• utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses,
• dialyse actuelle ou antérieure,
• contact familial avec un ou des patients infectés par l'hépatite B,
• activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure,
• perçages corporels ou tatouages,
• mère connue pour avoir l'hépatite B
• antécédent évocateur d'infection par le virus de l'hépatite B, par exemple urine foncée, jaunisse, douleur dans le quadrant supérieur droit.
• Patients supplémentaires à la discrétion de l'investigateur

Dépistage de l'hépatite C

Les patients présentant l'un des facteurs de risque d'hépatite C suivants doivent être testés par ARN-PCR quantitative :

• infection antérieure connue ou suspectée d'hépatite C (y compris les patients ayant déjà reçu un traitement « curatif » par interféron),
• transfusions sanguines avant 1990,
• utilisateurs actuels ou antérieurs de drogues intraveineuses,
• dialyse actuelle ou antérieure,
• contact familial du ou des patients infectés par l'hépatite C,
• activité sexuelle à haut risque actuelle ou antérieure,
• perçages corporels ou tatouages. À la discrétion de l'investigateur, d'autres patients peuvent également être testés pour l'hépatite C.

Les directives de prise en charge, à la section 6, sont fournies en fonction des résultats de l'évaluation de base de la charge virale de l'hépatite C.