Everolimus e letrozolo o terapia ormonale per il trattamento del cancro dell'endometrio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma endometriale avanzato (stadio FIGO III o IV), persistente o ricorrente confermato istologicamente, che non è probabilmente curabile con la chirurgia o la radioterapia. Non è richiesta la documentazione istologica della recidiva.
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile. La malattia misurabile è definita da RECIST versione 1.1). La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare). Ogni lesione deve essere maggiore o uguale a 10 mm se misurata mediante TC, RM o misurazione con calibro mediante esame clinico; o maggiore o uguale a 20 mm se misurato mediante radiografia del torace. I linfonodi devono essere maggiori o uguali a 15 mm in asse corto quando misurati mediante TC o RM (vedere sezione 8).
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST 1.1 (sezione 8.1). I tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.
• È consentita una precedente chemioradioterapia per una recidiva pelvica. È consentita una precedente chemioterapia in ambito adiuvante per la malattia in stadio I, II o III.

Nota: non è consentita alcuna chemioterapia precedente nel contesto della malattia in stadio IV a meno che il paziente non fosse senza evidenza di malattia al completamento della chemioterapia e avesse almeno sei mesi di sopravvivenza libera da progressione dal completamento della chemioterapia.

Indipendentemente dalle circostanze, non è consentito più di un precedente regime chemioterapico (compresa la chemio-radioterapia).

• Il paziente deve essere in grado di prendere p.o. farmaci.
• Lo stato delle prestazioni deve essere 0-1.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

NOTA: Limite superiore della norma istituzionale/laboratorio = ULN Limite inferiore della norma istituzionale/laboratorio = LLN

• Funzione del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mcl
  • Piastrine maggiori o uguali a 100.000 cellule/mcl
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL

• Coagulazione

  • INR inferiore o uguale a 1,5 x ULN (o nell'intervallo INR, solitamente compreso tra 2 e 3, se il paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico).

• Funzione renale:

  • Creatinina inferiore o uguale a 1,5 x ULN

• Funzione epatica:

  • Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN
  • ALT e AST inferiori o uguali a 3 x ULN
  • Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN
  • Albumina maggiore o uguale a 2,8 g/dL

• Pannello lipidico:

  • Colesterolo sierico a digiuno inferiore o uguale a 300 mg/dL
  • Trigliceridi a digiuno inferiori o uguali a 300 mg/
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando la paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad esempio, maggiore: isterectomia, resezione di un nodulo polmonare; minore: posizionamento di un catetere per accesso venoso centrale).
• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando il paziente ha ricevuto qualsiasi radioterapia.
• Pazienti che hanno soddisfatto i requisiti pre-ingresso specificati nella Sezione 7.0
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato e un'autorizzazione che consenta il rilascio di informazioni sanitarie personali.
• Tutti i pazienti devono avere almeno 18 anni di età
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma di contraccezione altamente efficace.

Durante il trattamento in studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
• Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
• Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
• Astinenza totale o;
• Sterilizzazione maschio/femmina. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza everolimus, qualsiasi altro inibitore di mTOR o qualsiasi agente mirato alla via PI3K/AKT/mTOR.
• Intolleranza o ipersensibilità nota a Everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia ormonale per il cancro dell'endometrio.
• I pazienti con tumore maligno invasivo concomitante o una storia di altri tumori maligni invasivi, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, sono esclusi se vi è evidenza di altri tumori maligni presenti negli ultimi cinque anni. I pazienti sono esclusi anche se il loro precedente trattamento del cancro controindica questo protocollo.
• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore.
• Pazienti con infezione sistemica attiva o incontrollata.
• Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario.

• Funzione polmonare gravemente compromessa nota, tra cui:

  • Ipossia di grado CTCAE 2 (o superiore) (diminuzione della saturazione di ossigeno con l'esercizio [ad esempio, pulsossimetro <88%]; ossigeno supplementare intermittente)

• Pazienti con una storia nota di malattia cardiaca. Ciò comprende:
• Ipertensione non controllata, definita come sistolica superiore a 150 mm Hg o diastolica superiore a 90 mm Hg nonostante i farmaci antipertensivi.
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di grave aritmia ventricolare (cioè tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci. Ciò non include la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata.
• Accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima della prima data della terapia in studio.
• Pazienti in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale.
• Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa; nausea, vomito e/o diarrea non controllati; sindrome da malassorbimento; segni e sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale; e/o pazienti che richiedono idratazione e/o nutrizione parenterale).
• Pazienti che intendono ricevere vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono i vaccini intranasali contro l'influenza, il morbillo, la parotite, la rosolia, la polio orale, il BCG, la febbre gialla, la varicella e il tifo TY21a.
• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti o coagulopatia.
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la somministrazione.

• I pazienti devono essere in grado di seguire le restrizioni terapeutiche concomitanti:

  • Evitare l'uso di potenti inibitori del CYP3A/PgP (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazolo).
  • Usare cautela in caso di co-somministrazione con inibitori moderati del CYP3A4/PgP (ad es. amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazolo, verapamil, diltiazem).
  • Il pompelmo, il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire l'attività del citocromo P450 e della PgP possono aumentare l'esposizione a everolimus e devono essere evitati durante il trattamento.
  • Evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4/PgP (ad es. fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital).
  • L'erba di San Giovanni può ridurre in modo imprevedibile l'esposizione a everolimus e deve essere evitata.
• Pazienti con epatite attiva B o C. Screening per l'epatite B

Prima della randomizzazione/inizio di everolimus, le seguenti tre categorie di pazienti devono essere testate per la carica virale dell'epatite B e i marcatori sierologici, ovvero HBsAg, HBcAb, HBsAb e PCR quantitativa del DNA dell'epatite B (HBV-DNA):

• Tutti i pazienti che attualmente vivono (o hanno vissuto) in Asia, Africa, Centro e Sud America, Europa dell'Est, Spagna, Portogallo e Grecia.

[http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm]

• Pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio:
• pregressa infezione da epatite B nota o sospetta,
• trasfusione(i) di sangue prima del 1990,
• attuali o precedenti tossicodipendenti per via endovenosa,
• dialisi in corso o precedente,
• contatti domestici con pazienti infetti da epatite B,
• attività sessuale attuale o precedente ad alto rischio,
• piercing o tatuaggi,
• madre nota per avere l'epatite B
• anamnesi suggestiva di infezione da epatite B, ad esempio urine scure, ittero, dolore al quadrante superiore destro.
• Ulteriori pazienti a discrezione dello sperimentatore Le linee guida per la gestione, nella Sezione 6, sono fornite in base ai risultati della valutazione al basale della carica virale e dei marcatori sierologici per l'epatite B.

Screening per l'epatite C

I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio per l'epatite C devono essere testati mediante RNA-PCR quantitativa:

• pregressa infezione da epatite C nota o sospetta (compresi i pazienti con precedente trattamento "curativo" con interferone),
• trasfusioni di sangue prima del 1990,
• attuali o precedenti tossicodipendenti per via endovenosa,
• dialisi in corso o precedente,
• contatti domestici di pazienti con infezione da epatite C,
• attività sessuale attuale o precedente ad alto rischio,
• piercing o tatuaggi. A discrezione dello sperimentatore, altri pazienti possono anche essere testati per l'epatite C.

Le linee guida per la gestione, nella Sezione 6, sono fornite in base ai risultati della valutazione di base della carica virale dell'epatite C.